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癲癇是神經內科重大疾病之一，發病率接近1%，中國有近1000萬癲癇患者。其中，約三分之一的癲癇患者對現有藥物均不敏感，被稱為難治性癲癇。KCNQ鉀通道包括KCNQ1 ~ KCNQ5五個亞型，其中KCNQ2是確證的癲癇治療靶點。首個靶向KCNQ2通道的抗癲癇藥物瑞替加濱（Retigabine，RTG）于2011年上市，但存在嚴重的劑量相關的皮膚及視網膜色素沉積等毒副作用，其原研公司葛蘭素史克（GSK）基于商業原因于2017年將其主動撤市。高效但沒有色素沉積等副作用是靶向KCNQ2抗癲癇藥物研發的一個方向，特別隨著抗抑郁等擴展適應癥研究結果披露，KCNQ2近年來備受關注。

派恩加濱（Pynegabine，HN37）由中國科學院上海藥物研究所自主研發，已推進至臨床II期研究階段，國內權益已轉讓。與瑞替加濱相比，派恩加濱的化學性質、活性、藥代和安全性特征均顯著優化，沒有色素沉積風險，在包括難治性癲癇在內的多種動物模型上顯示良好抗癲癇效應（圖1）。臨床I期試驗證明其具有良好的安全和代謝特性。派恩加濱作為新一代靶向KCNQ通道的抗癲癇藥物，有望為眾多難治性癲癇患者提供藥物治療新選擇。 　　

上海藥物所高召兵課題組圍繞與神經系統重大疾病有關的離子通道為中心，致力于推進離子通道新機制、新功能研究，發現新型離子通道，研發離子通道新藥。課題組在KCNQ通道相關的抗癲癇/鎮痛藥物發現和機制研究中與合作者共同開展了系列研究工作：建立高通量篩選體系發現一系列KCNQ小分子激動劑（Mol Pharm. 2015; Acta Pharmacol Sin. 2016; JMC. 2020）；證明激活外周KCNQ通道可有效鎮痛（Pain. 2015）；揭示了KCNQ2通道小分子激動劑的亞型選擇性直接受胞內信號通路調節，與細胞膜二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水平直接相關（PNAS. 2013a）；結合分子模擬模擬，揭示了PIP2增強KCNQ2電壓敏感性動態調節機制，發現了新的PIP2 結合位點（PNAS. 2013b）；證明一個通道結合一個小分子激動劑即可實現藥理學效應（Cell Res. 2016）；證明抗癲癇新藥派恩加濱在自發性癲癇發作的點突變小鼠模型上具有較好的治療效應，提示KCNQ2通道激動劑類藥物可能對KCNQ2突變致先天性癲癇有治療效果（Neurobiol Dis. 2022）；采用CRISPR/Cas9技術修復KCNQ2通道單點突變，率先在動物體內水平實現遺傳性癲癇的基因治療（Acta Pharmacol Sin. 2023）。 　　

派恩加濱作為新一代KCNQ2通道激動劑，理解其強效激動KCNQ2通道的分子作用機制對指導臨床實驗和KCNQ通道藥物研發均有重要意義。為此，課題組聯合浙江大學郭江濤教授開展合作研究。2023年10月19日，聯合團隊在Nature Communications 發表研究論文“Ligand activation mechanisms of human KCNQ2 channel”，報道了人源KCNQ2- HN37和PIP2復合物的結構，揭示了派恩加濱的分子作用機制。冷凍電鏡結構顯示1個KCNQ2亞基可結合2個HN37分子，表明1個KCNQ2通道最多可結合8個HN37分子；通過比較關閉態和開放態的KCNQ2的結構，并結合其它KCNQ2激動劑大麻二酚（CBD）等的結合模式，該論文對KCNQ2激動劑作用機制進行了較為全面的分析。 　　

不同于對 KCNQ2增強活性較弱的小分子激動劑RTG（KCNQ2-CaMRTG），1個KCNQ2亞基中僅結合1個RTG小分子；在KCNQ2-CaMHN37結構中，1個KCNQ2亞基結合2個HN37分子：HN37A和HN37B（圖2a和b）。其中，HN37A結合于RTG結合口袋（圖2c），表明它可能與RTG的激活機制相同；而HN37B結合在電壓感受區（VSD）和孔道區（PD）的界面處（圖2d）。結合口袋獲電生理研究證實。結合更多結構和電生理研究，論文推測HN37B可能有穩定HN37A的作用，或可部分發揮PIP2的功能。派恩加濱不同于瑞替加濱的兩組結合位點，以及本研究揭示的與PIP2潛在的相互作用，可能是其強效激動活性的分子基礎。 　　

浙江大學基礎醫學院博士生馬德敏和李瀟瀟、上海藥物所鄭月明副研究員和周曉宇博士為論文的共同第一作者。浙江大學基礎醫學院郭江濤教授和上海藥物所高召兵研究員為共同通訊作者。該工作還得到派恩加濱共同發明人上海藥物所南發俊研究員, 浙江大學醫學院楊巍教授、蘇楠楠教授、趙國華教授、方嘉佳教授和澳門科技大學侯盼盼助理教授的大力支持；電鏡數據收集工作得到浙江大學冷凍電鏡中心的大力支持。本研究受國家自然科學基金、浙江省自然科學基金、國家杰出青年科學基金、國家科技創新2030重大計劃和中國科學院青年創新促進會、國家重點研發計劃等項目的資助。 　　

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-42416-x

圖1. 抗癲癇候選新藥派恩加濱（Pynegabine，HN37）

圖2. 結合HN37的KCNQ2-CaM結構（KCNQ2-CaMHN37） (供稿部門：高召兵課題組)