血管新生是腫瘤進(jìn)展的標(biāo)志性事件，與諸多癌癥的不良預(yù)后相關(guān)。其中，腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞（TECs）通過(guò)上調(diào)其Fas配體（FasL）表達(dá)誘導(dǎo)腫瘤浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞凋亡是一個(gè)重要原因。
因此，下調(diào)TECs的FasL表達(dá)是潛在的腫瘤免疫治療策略。
2023年10月17日，上海藥物所李亞平團(tuán)隊(duì)與上海科技大學(xué)張鵬程團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在Advanced Materials上發(fā)表了題為“Inhibiting endothelial cell-mediated T lymphocyte apoptosis with integrin-targeting peptide-drug conjugate filaments for chemoimmunotherapy of triple-negative breast cancer”的研究論文。該研究構(gòu)建了由多肽-藥物偶聯(lián)物（PDC）自組裝形成的多肽納米纖維，通過(guò)協(xié)同調(diào)控TECs和腫瘤細(xì)胞，緩解TECs介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞功能障礙，提高三陰性乳腺癌（TNBC）的治療效果。
研究人員利用谷胱甘肽響應(yīng)性linker分子將7-乙基-10-羥基喜樹堿（SN38）與羧基端帶有Arg-Gly-Asp-Arg（RGDR）或His-Lys-Asp（HKD）序列的親水多肽偶聯(lián)，獲得了SN38-HKD和SN38-RGDR兩種PDC，接著利用共組裝技術(shù)，篩選SN38-RGDR用量，得到了具有最佳TNBC細(xì)胞和TECs靶向能力的多肽纖維SN38-HKD/RGDR。
SN38-HKD/RGDR的設(shè)計(jì)和作用原理
研究表明，SN38-HKD/RGDR通過(guò)減少TECs的前列腺素E2（PGE2），降低骨髓來(lái)源巨噬細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和白介素10（IL-10）的水平，從而協(xié)同下調(diào)TECs的FasL表達(dá)。
細(xì)胞因子誘導(dǎo)FasL表達(dá)的機(jī)制
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SN38-HKD/RGDR降低了腫瘤內(nèi)PGE2、VEGF和IL-10三種因子的水平，進(jìn)而協(xié)同下調(diào)TECs的FasL表達(dá)，減少FasL介導(dǎo)的浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞凋亡。此外，SN38-HKD/RGDR還具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫原性細(xì)胞死亡的活性，激活抗腫瘤免疫。SN38-HKD/RGDR的兩種作用機(jī)制協(xié)同，增加了瘤內(nèi)CD8+ T細(xì)胞的浸潤(rùn)和活力，抑制了原發(fā)瘤生長(zhǎng)和腫瘤肺轉(zhuǎn)移。
SN38-HKD/RGDR激活抗腫瘤免疫
上海藥物所李亞平研究員和上?？萍即髮W(xué)張鵬程研究員為本文的共同通訊作者，上海藥物所博士研究生蔡穎和碩士研究生朱彬毓為本文共同第一作者。該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院等項(xiàng)目的資助。
全文鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202306676（供稿部門：制劑研究中心；供稿人：尹琦）
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