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焦慮癥是最常見的精神疾病之一，全球約有1/9的人患病。2022年，我國(guó)患病率達(dá)7.57%。焦慮癥的病理機(jī)制十分復(fù)雜，遺傳因素、表觀遺傳和環(huán)境因素都可能導(dǎo)致焦慮癥的發(fā)生。現(xiàn)今對(duì)于焦慮癥的治療主要依靠心理治療和藥物治療，然而心理治療對(duì)半數(shù)以上患者無(wú)效，藥物治療也存在起效慢、藥效滯后以及耐藥等多種問題。深入研究焦慮癥的發(fā)病機(jī)制，尋找可靠的藥物靶點(diǎn)以及安全有效的治療藥物至關(guān)重要。 　　AMPK（AMP-activated protein kinase (AMPK)）是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，是真核細(xì)胞中一個(gè)重要的能量代謝感受器，在真核生物中高度保守。研究發(fā)現(xiàn)，AMPK的活性與小鼠的焦慮狀態(tài)有關(guān)。AMPK的經(jīng)典激活劑二甲雙胍是臨床一線抗糖尿病藥物，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍具有調(diào)節(jié)情緒潛力作用，但具體調(diào)控機(jī)制仍待挖掘。

基于上述背景，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所李佳團(tuán)隊(duì)、李揚(yáng)團(tuán)隊(duì)聯(lián)合臨港實(shí)驗(yàn)室臧奕研究員，于2023年10月5日在Molecular Psychiatry上發(fā)表了題為“Anxiolytic effect of antidiabetic metformin is mediated by AMPK activation in mPFC inhibitory neurons”的研究論文，揭示抗糖尿病一線藥物——二甲雙胍調(diào)控AMPK活性，增強(qiáng)腦內(nèi)GABA能中間神經(jīng)元活動(dòng)，從而產(chǎn)生抗焦慮作用的神經(jīng)機(jī)制。 　　該研究基于社交應(yīng)激誘導(dǎo)的小鼠焦慮模型，發(fā)現(xiàn)了小鼠腦內(nèi)AMPK活性變化，隨后通過轉(zhuǎn)基因敲除技術(shù)，分別在小鼠全腦、內(nèi)側(cè)前額葉（mPFC）以及GABA能神經(jīng)元上敲除AMPK，發(fā)現(xiàn)敲除小鼠均表現(xiàn)出顯著的焦慮樣行為。通過誘導(dǎo)AMPK過表達(dá)的基因操縱手段以及二甲雙胍激活A(yù)MPK的化學(xué)干預(yù)手段，均可以緩解社交應(yīng)激誘導(dǎo)的小鼠焦慮表型，并且mPFC區(qū)域AMPK的敲除可以阻斷二甲雙胍的抗焦慮作用。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，驗(yàn)證了AMPK對(duì)焦慮行為的調(diào)節(jié)作用，并且揭示了二甲雙胍的抗焦慮作用依賴于腦內(nèi)AMPK的激活。

圖1.小鼠內(nèi)側(cè)前額葉敲除AMPK誘導(dǎo)焦慮行為，并且阻斷二甲雙胍的抗焦慮作用。a.在小鼠內(nèi)側(cè)前額葉注射病毒敲除AMPK的示意圖。b-c.AMPK在mPFC的敲除驗(yàn)證。d-e.在mPFC中敲除AMPK后，小鼠出現(xiàn)焦慮樣行為。F-h.在小鼠mPFC中敲除AMPK后，二甲雙胍的抗焦慮作用消失。 　　此外，研究團(tuán)隊(duì)通過腦片電生理技術(shù)，分別記錄了應(yīng)激模型和轉(zhuǎn)基因模型下的神經(jīng)突觸傳遞變化和神經(jīng)元放電變化，在體內(nèi)外驗(yàn)證了二甲雙胍對(duì)神經(jīng)元的調(diào)控作用依賴于AMPK，同時(shí)發(fā)現(xiàn)了AMPK對(duì)GABA能中間神經(jīng)元放電的獨(dú)特調(diào)控作用。該研究結(jié)果，揭示了二甲雙胍對(duì)神經(jīng)元的調(diào)節(jié)作用，并且拓展了能量代謝感受器AMPK在神經(jīng)元上的功能研究。

圖2.二甲雙胍和AMPK過表達(dá)可以逆轉(zhuǎn)焦慮誘導(dǎo)的抑制性突觸傳遞的降低。a-b.RSD模型和二甲雙胍給藥后，小鼠mPFC中神經(jīng)突觸傳遞變化。c-d.RSD模型和二甲雙胍給藥后，小鼠mPFC中興奮性神經(jīng)元和GABA能抑制性神經(jīng)元的放電變化。e-f.在mPFC中過表達(dá)AMPK后，小鼠mPFC中神經(jīng)突觸傳遞變化。 　　綜上所述，該研究在焦慮模型上揭示了二甲雙胍抗焦慮的作用機(jī)制，深入考察了能量代謝感受器AMPK對(duì)GABA能神經(jīng)元和焦慮行為的調(diào)節(jié)作用，為AMPK調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)和焦慮提供了直接的證據(jù)及機(jī)制研究，提示了能量代謝可能參與調(diào)控神經(jīng)元功能及焦慮的發(fā)生，為抗焦慮藥物研發(fā)提供新的理論依據(jù)和潛在新方向。

揭示抗糖尿病一線藥物——二甲雙胍調(diào)控AMPK活性，增強(qiáng)腦內(nèi)GABA能中間神經(jīng)元活動(dòng)，從而產(chǎn)生抗焦慮作用的神經(jīng)機(jī)制 　

該文章的共同第一作者為上海藥物所與國(guó)科大杭州高等研究院聯(lián)合培養(yǎng)博士后張永梅和上海藥物所博士后縱海潮。上海藥物所李佳研究員、李揚(yáng)研究員和臨港實(shí)驗(yàn)室臧奕研究員為共同通訊作者。該項(xiàng)工作得到了中國(guó)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所所長(zhǎng)蒲慕明院士、竺淑佳研究員和上海藥物所馮林音研究員、上海市精神衛(wèi)生中心王振副院長(zhǎng)、蘇珊珊副主任醫(yī)師、浙江大學(xué)胡海嵐教授的幫助。 　　該項(xiàng)研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家科技重大專項(xiàng)計(jì)劃、臨港實(shí)驗(yàn)室、上海市揚(yáng)帆計(jì)劃等項(xiàng)目的資助。 　　

全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41380-023-02283-w（供稿部門：李佳課題組；供稿人：張永梅）