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現(xiàn)今，科學(xué)界主流觀點(diǎn)認(rèn)為線(xiàn)粒體起源于細(xì)胞內(nèi)共生古細(xì)菌，因此線(xiàn)粒體DNA（mtDNA）與核基因組有著截然不同的進(jìn)化軌跡【1】。mtDNA位于線(xiàn)粒體基質(zhì)中，通過(guò)調(diào)控其拷貝數(shù)和表達(dá)水平來(lái)部分調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體功能，這種方式使線(xiàn)粒體能夠更好的響應(yīng)細(xì)胞內(nèi)能量需求和局部壓力【2】。mtDNA處于一個(gè)氧化壓力較大的線(xiàn)粒體微環(huán)境中，加之mtDNA不與組蛋白結(jié)合，缺乏核基因組的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，mtDNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過(guò)程較為寬松【3,4】。核基因組的核苷酸修飾可以豐富DNA編碼的信息，使其超出四個(gè)典型堿基的范圍，并在基因組調(diào)控中發(fā)揮重要作用。目前，對(duì)于mtDNA是否具有功能性的核苷酸修飾仍是一個(gè)未有定論的猜想。

近日，來(lái)自澳大利亞昆士蘭大學(xué)的Steven Zuryn在Cell Metabolism上發(fā)表了論文Misregulation of mitochondrial 6mA promotes the propagation of mutant mtDNA and causes aging in C. elegans。在本研究中，作者在多種真核生物mtDNA中鑒定到6mA的存在，并揭示了6mA修飾在調(diào)控線(xiàn)粒體功能和機(jī)體壽命中的關(guān)鍵作用。

5mC修飾是脊椎動(dòng)物核基因組中的主要表觀遺傳標(biāo)記，而6mA在原核生物中更為常見(jiàn)。考慮到mtDNA的起源可能來(lái)自古細(xì)菌，因此對(duì)于mtDNA是否攜帶6mA修飾仍有爭(zhēng)論。為了解決這個(gè)問(wèn)題，研究人員利用多種方法去探究6mA修飾的存在，包括了SMRT-seq、UPLC-MS、MeDIP-qPCR和Dpn I甲基化敏感性檢測(cè)等。通過(guò)這些方法的綜合分析，作者在秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)的mtDNA中證實(shí)了6mA修飾的存在，并且6mA修飾在多個(gè)物種中都可能存在。這種修飾在不同物種中的高度保守可能反映了線(xiàn)粒體的原核起源假說(shuō)。

接下來(lái)，研究人員繼續(xù)尋找介導(dǎo)6mA修飾的候選酶。通過(guò)篩選，最終鎖定甲基轉(zhuǎn)移酶DAMT-1部分定位于線(xiàn)粒體，特別是線(xiàn)粒體基質(zhì)和內(nèi)膜。當(dāng)DAMT-1缺失時(shí)，mtDNA中的6mA水平低于對(duì)照組，而將DAMT-1鎖定在線(xiàn)粒體中將大幅提高mtDNA的6mA水平。此外，作者還發(fā)現(xiàn)SAM合成酶產(chǎn)生的S-腺苷甲硫氨酸對(duì)DAMT-1介導(dǎo)的mtDNA 6mA修飾至關(guān)重要。另一方面，ALKB-1發(fā)揮了6mA去甲基化酶的作用，過(guò)表達(dá)ALKB-1將降低6mA的水平。

在找到調(diào)控線(xiàn)蟲(chóng)6mA修飾的甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基化酶后，研究人員對(duì)6mA的生物學(xué)功能進(jìn)行了研究。研究發(fā)現(xiàn)，mtDNA的6mA修飾水平異常（無(wú)論是升高還是降低）都會(huì)顯著縮短線(xiàn)蟲(chóng)的壽命，同時(shí)6mA修飾還調(diào)控了線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)錄本的豐度，并且在體細(xì)胞中限制了mtDNA的拷貝數(shù)，6mA修飾的去除會(huì)導(dǎo)致mtDNA拷貝數(shù)的增加。6mA對(duì)mtDNA的這些調(diào)控勢(shì)必會(huì)影響線(xiàn)粒體的功能。的確，作者進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，mtDNA 6mA的錯(cuò)誤調(diào)控會(huì)引發(fā)線(xiàn)粒體與核基因組亞基之間的失衡，從而導(dǎo)致OXPHOS復(fù)合物組裝的缺陷。這種缺陷不僅降低了線(xiàn)粒體的氧化磷酸化功能，還通過(guò)激活線(xiàn)粒體未折疊蛋白反應(yīng)（UPRmt）、增加氧化應(yīng)激水平等機(jī)制，引發(fā)了與年齡相關(guān)的衰退和壽命縮短。

文章的最后，作者探討了mtDNA的6mA修飾對(duì)突變線(xiàn)粒體基因組的多代傳播的影響。研究結(jié)果表明，mtDNA 6mA去甲基化通過(guò)增加mtDNA拷貝數(shù)，促進(jìn)了有害線(xiàn)粒體基因組突變?cè)诤蟠械膫鞑ズ屠鄯e。這意味著mtDNA的6mA表觀遺傳狀態(tài)在跨代的mtDNA突變水平調(diào)控中起到了關(guān)鍵作用。由于線(xiàn)粒體DNA通過(guò)母系遺傳，6mA水平的變化可能對(duì)后代的健康和衰老有重要影響，尤其是對(duì)于那些攜帶有害mtDNA突變的個(gè)體。

模式圖（Credit: Cell Metabolism）

總的來(lái)說(shuō)，作者通過(guò)多種技術(shù)手段鑒定到6mA修飾在真核生物線(xiàn)粒體mtDNA中的存在，并且篩選到關(guān)鍵的甲基化和去甲基化酶，6mA修飾調(diào)控mtDNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄以及突變的跨帶傳遞，最終影響線(xiàn)粒體功能和生物體壽命。

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