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炎癥反應(yīng)是機(jī)體常見的生理、病理活動(dòng)，炎癥小體在該反應(yīng)中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。

目前已發(fā)現(xiàn)的炎性小體主要有5種，即NLRP1炎癥小體、NLRP3炎癥小體、NLRC4炎癥小體、IPAF炎癥小體和AIM2炎癥小體。其中，NLRP3炎癥小體研究的最多且最為透徹。

核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）是NLRP3炎癥小體中關(guān)鍵調(diào)控蛋白之一，NLRP3的激活及其相關(guān)分子調(diào)控信號(hào)通路與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，是臨床藥物研究開發(fā)的前沿?zé)狳c(diǎn)方向。

目前已經(jīng)明確NLRP3 炎癥小體的激活由兩個(gè)關(guān)鍵步驟介導(dǎo)：初始化（Priming, 信號(hào)1）和激活組裝（Activation, 信號(hào)2）（圖1）。

圖1. NLRP3炎癥小體通路以及被臨床研究中藥物或上市藥物抑制的節(jié)點(diǎn)（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）

初始化（信號(hào)1）通過激活NF-κB通路，從而上調(diào)與炎癥小體相關(guān)的蛋白（包括炎癥小體傳感器蛋白，IL-1β和IL-18）的表達(dá)。

激活組裝（信號(hào)2）過程則是觸發(fā)炎癥小體傳感蛋白與炎癥小體接頭蛋白的聚集，并招募Caspase-1（圖1）。

活化的Caspase-1促使IL-1β和IL-18水解成熟，并且促使Gasdermin D（GSDMD）切割，切割的GSDMD隨后在細(xì)胞膜上形成孔，引發(fā)促炎性細(xì)胞死亡，即細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）。

這個(gè)過程伴隨著IL-1β，IL-18和警報(bào)素如HMGB1的釋放，將危險(xiǎn)信號(hào)從受損或死亡的細(xì)胞傳播出去并調(diào)動(dòng)免疫細(xì)胞，特別是體現(xiàn)在中性粒細(xì)胞的招募。

NLRP3炎癥小體的過度活化與多種人類重大疾病的發(fā)生密切相關(guān)，如Cryopyrin蛋白相關(guān)周期綜合征、炎癥性腸炎、痛風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、非酒精性脂肪肝病、糖尿病、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化癥及惡性腫瘤等（表1）。

表1. 與NLRP3靶點(diǎn)相關(guān)疾病類型

NLRP3目前已成為藥物開發(fā)最具吸引力的靶點(diǎn)之一。迄今已有至少四種NLRP3抑制劑進(jìn)入臨床研究階段（表2）。

Olatec公布了Dapansutrile臨床二期用于急性痛風(fēng)的數(shù)據(jù)，研究表明Dapansutrile在治療3天時(shí)可減少50%以上的關(guān)節(jié)疼痛。這也是目前臨床進(jìn)展最快的NLRP3抑制劑。

表2. 部分臨床研究中的NLRP3抑制劑

除了直接靶向NLRP3，IL-1β作為炎癥小體通路的下游，似乎也是不錯(cuò)的選擇。

IL-1β被認(rèn)為是典型的多功能細(xì)胞因子，幾乎影響所有類型的細(xì)胞，無論是單獨(dú)作用還是與其他細(xì)胞因子聯(lián)合使用。IL-1β對(duì)幾乎所有組織的細(xì)胞防御和組織修復(fù)至關(guān)重要，與疼痛、炎癥和自身免疫有關(guān)，另外，也參與神經(jīng)保護(hù)、組織重塑和修復(fù)。

迄今為止，至少已經(jīng)有三個(gè)靶向IL-1β的藥物已經(jīng)獲批，包括Anakinra、Canakinumab和Rilonacept，用于治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作。

南模生物針對(duì)炎癥小體NLRP3信號(hào)通路關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)基因開發(fā)了各類修飾模型（表3）以供科學(xué)家進(jìn)行免疫機(jī)制研究，部分預(yù)制的節(jié)點(diǎn)基因人源化模型還將為相關(guān)靶點(diǎn)藥物臨床前研究提供重要的工具資源。