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由于心臟的自我修復(fù)能力有限，諸如心臟病之類的心血管疾病是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的主要原因。與人類不同，斑馬魚具有從心臟損傷中恢復(fù)的非凡能力。在一項(xiàng)新的研究中，荷蘭胡布勒支研究所的Jeroen Bakkers及其研究團(tuán)隊(duì)利用斑馬魚來闡明它在心臟再生方面的成功。他們發(fā)現(xiàn)了一種新的機(jī)制，該機(jī)制作為一種開關(guān)，在這種心臟再生過程中推動心肌細(xì)胞走向成熟。

重要的是，這種機(jī)制在進(jìn)化上是保守的，因?yàn)樗鼘π∈蠛腿祟愋募〖?xì)胞的影響非常相似。這一研究結(jié)果表明，研究斑馬魚的自然心臟再生過程并將這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于人類心肌細(xì)胞，可能有助于開發(fā)針對心血管疾病的新療法。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年5月19日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Interplay between calcium and sarcomeres directs cardiomyocyte maturation during regeneration”。

據(jù)估計(jì)，每年有1800萬人死于心血管疾病。其中的許多死亡與心臟病發(fā)作有關(guān)。在這樣的事件中，血凝塊阻止了對心臟部分區(qū)域的營養(yǎng)物和氧氣的供應(yīng)。結(jié)果，心臟阻塞區(qū)域中的心肌細(xì)胞死亡，最終導(dǎo)致心力衰竭。盡管存在控制癥狀的治療方法，但沒有任何治療方法能夠用功能性的、成熟的心肌細(xì)胞取代失去的心臟組織從而治愈患者。

利用斑馬魚作為一種研究模型

與人類不同，諸如斑馬魚之類的一些物種可以再生它們的心臟。在受損后的90天內(nèi)，它們完全恢復(fù)心臟功能。幸存的心肌細(xì)胞能夠分裂并產(chǎn)生更多的心肌細(xì)胞。這一獨(dú)特的功能為斑馬魚的心臟提供了新組織的來源，以取代失去的心肌細(xì)胞。以前的研究成功地確定了可以刺激心肌細(xì)胞分裂的因素。然而，新形成的心肌細(xì)胞之后會發(fā)生什么，以前還沒有研究過。

論文第一作者Phong Nguyen解釋說，“目前還不清楚這些細(xì)胞如何停止分裂并成熟到足以維持正常的心臟功能。我們感到困惑的是，在斑馬魚的心臟中，新形成的組織自然成熟并且毫無問題地融入現(xiàn)有的心臟組織。”

LRRC10驅(qū)動成熟

為了詳細(xì)研究新形成的組織的成熟，這些作者開發(fā)了一種技術(shù)，將受傷的斑馬魚心臟的厚片在體外培養(yǎng)。這使他們能夠?qū)π募〖?xì)胞中鈣離子的運(yùn)動進(jìn)行活細(xì)胞成像。鈣離子進(jìn)出心肌細(xì)胞的調(diào)節(jié)對于控制心臟收縮很重要，并能預(yù)測心肌細(xì)胞的成熟度。他們發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞分裂后，鈣離子的運(yùn)動隨著時間的推移而發(fā)生改變。

Nguyen說，“新分裂的心肌細(xì)胞中的鈣離子運(yùn)動最初與胚胎心肌細(xì)胞非常相似，但隨著時間的推移，心肌細(xì)胞呈現(xiàn)出成熟型的鈣離子運(yùn)動。我們發(fā)現(xiàn)作為一種幫助心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子運(yùn)動的結(jié)構(gòu)，心臟二聯(lián)體（cardiac dyad），特別是其中的一個組成部分---LRRC10，在決定心肌細(xì)胞是分裂還是成熟的過程中起著至關(guān)重要的作用。缺乏LRRC10的心肌細(xì)胞繼續(xù)分裂并保持不成熟。”

從斑馬魚到人類

在Nguyen和他的同事們確定了LRRC10在停止細(xì)胞分裂和啟動斑馬魚心肌細(xì)胞成熟方面的重要性后，他們繼續(xù)測試他們的發(fā)現(xiàn)是否可以轉(zhuǎn)化到哺乳動物身上。為此，他們在小鼠和實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的人類心肌細(xì)胞中誘導(dǎo)了LRRC10的表達(dá)。

圖片來自Science, 2023, doi:10.1126/science.abo6718。

令人震驚的是，LRRC10改變了鈣離子處理，減少了細(xì)胞分裂，并增加了這些細(xì)胞的成熟度，其方式與在斑馬魚心臟中觀察到的情形類似。Nguyen說，“觀察到從斑馬魚身上學(xué)到的經(jīng)驗(yàn)是可以轉(zhuǎn)化的，這令人激動，因?yàn)檫@為LRRC10在針對患者開發(fā)的新療法中的使用提供了新的可能性。”

臨床影響

這些研究結(jié)果表明，LRRC10有可能通過控制心肌細(xì)胞中的鈣離子處理來進(jìn)一步推動心肌細(xì)胞的成熟。這可能有助于那些試圖通過將實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的心肌細(xì)胞移植到受損心臟中來解決哺乳動物心臟缺乏再生能力的科學(xué)家們。雖然這種潛在的療法很有希望，但是研究結(jié)果顯示，這些實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的心肌細(xì)胞仍然不成熟，不能與心臟的其他部分正常溝通，導(dǎo)致稱為心律失常的異常心臟收縮。

Bakkers說“雖然需要更多的研究來精確確定這些實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的心肌細(xì)胞在用LRRC10處理后的成熟程度，但成熟程度的增加可能會改善它們在移植后的整合。此外，目前的心臟疾病模型往往是基于實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的不成熟的心肌細(xì)胞。在實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的有希望的候選藥物中，有90%未能進(jìn)入臨床，這些細(xì)胞的不成熟性可能是造成這種低成功率的一個因素。我們的結(jié)果表明，LRRC10也可能提高這些模型的相關(guān)性。”

因此，LRRC10可能對產(chǎn)生實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的心肌細(xì)胞做出重要貢獻(xiàn)，這些心肌細(xì)胞可以更準(zhǔn)確地代表典型的成年人心臟，從而提高開發(fā)成功的心血管疾病新療法的機(jī)會。

參考資料：

Phong D. Nguyen et al. Interplay between calcium and sarcomeres directs cardiomyocyte maturation during regeneration. Science, 2023, doi:10.1126/science.abo6718.