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　　盡管最近在理解皮膚瘢痕方面取得了進(jìn)展，但引發(fā)增生性瘢痕形成的機(jī)制仍然知之甚少。在本研究中，作者以單細(xì)胞分辨率研究成熟的人類肥厚性疤痕和小鼠的發(fā)展疤痕。與正常皮膚相比，作者發(fā)現(xiàn)瘢痕組織中大多數(shù)細(xì)胞類型的基因表達(dá)存在顯著差異。

　　成纖維細(xì)胞表現(xiàn)出最顯著的基因表達(dá)改變，顯示出獨(dú)特的纖維化特征。通過比較在小鼠瘢痕形成過程中上調(diào)的基因和在成熟的人類增生性瘢痕中高表達(dá)的基因，作者確定了一組絲氨酸蛋白酶，初步參與瘢痕形成。其中二肽多肽酶4 (DPP4)和尿激酶(PLAU)在功能分析中進(jìn)一步分析，揭示了tgf β1介導(dǎo)的肌成纖維細(xì)胞分化和體外細(xì)胞外基質(zhì)成分過度生產(chǎn)的作用。局部應(yīng)用DPP4和PLAU抑制劑在體內(nèi)疤痕形成過程中顯示出抗纖維化活性和疤痕質(zhì)量的改善，最顯著的是應(yīng)用PLAU抑制劑BC-11后。

圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26495-2

　　增生性瘢痕是一個(gè)復(fù)雜的醫(yī)學(xué)問題，估計(jì)有1億人患有瘢痕造成的全球疾病負(fù)擔(dān)。在西方世界，每年大約有1100萬人有瘢痕疙瘩，400萬人有燒傷疤痕。據(jù)估計(jì)，美國每年用于皮膚瘢痕治療的費(fèi)用達(dá)120億美元。對患者而言，病理性增生性疤痕可導(dǎo)致顯著的功能損害、疼痛、瘙癢和生活質(zhì)量下降。

       傷口愈合是一個(gè)緊密協(xié)調(diào)的三步過程，其特征是急性炎癥期、增殖期和重塑期。延長炎癥導(dǎo)致成纖維細(xì)胞(FB)活性增加，轉(zhuǎn)化生長因子β1 (TGFβ1)、TGFβ2、胰島素樣生長因子(IGF1)和其他細(xì)胞因子分泌增加。TGFβ1促使fb向肌成纖維細(xì)胞分化，肌成纖維細(xì)胞具有收縮表型，以ecm成分過度分泌為特征，是肥厚性瘢痕形成的主要貢獻(xiàn)者。成熟的增生性瘢痕顯示強(qiáng)烈的組織收縮，密集、平行或輪狀的ECM。

　　局部硅膠涂抹、壓迫或按摩治療、病灶內(nèi)注射曲安奈德(TAC)、皮質(zhì)類固醇或5-氟尿嘧啶(5-FU)、激光消融和手術(shù)是預(yù)防或治療肥厚性瘢痕最常用的選擇。然而，許多這些療法缺乏有效性和安全性的證據(jù)，顯示高復(fù)發(fā)率，作用機(jī)制仍不清楚。

　　最近，一些蛋白酶成為纖維化疾病藥物開發(fā)的重點(diǎn)，因?yàn)樗鼈儽蛔C明參與ecm分解和組織重建中生長因子的激活。絲氨酸蛋白酶/肽酶組成了一個(gè)大的、多樣化的蛋白酶群，分為13個(gè)家族和40個(gè)家族。胰蛋白酶組包括參與凝血、纖溶、凋亡和免疫等重要過程的蛋白酶。這個(gè)家族的成員包括尿激酶、高溫需要A1/3肽酶、多種凝血因子和補(bǔ)體成分、類prss絲氨酸蛋白酶、顆粒酶和組織蛋白酶G。在人類體外研究和小鼠實(shí)驗(yàn)中，PLAU的抑制劑已經(jīng)被證明可以對抗心臟和肺纖維化的纖維化過程。

　　近年來，隨著DPP4抑制劑(gliptin)在臨床上用于治療糖尿病，絲氨酸蛋白酶DPP4成為關(guān)注的焦點(diǎn)。DPP4還與多種纖維化病理有關(guān)，包括心臟、肝臟、腎臟和皮膚纖維化，在動(dòng)物模型中，抑制DPP4活性可減輕纖維化過程。然而，絲氨酸蛋白酶對人類瘢痕形成的貢獻(xiàn)和潛在的抗纖維化機(jī)制目前尚不清楚。盡管scRNAseq以前通過研究小鼠傷口愈合來確定胚胎和產(chǎn)后皮膚發(fā)育以及組織再生的重要因素，但單細(xì)胞水平的疤痕組織尚未被研究。
　　兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的小鼠瘢痕模型確定了瘢痕成熟過程中的調(diào)控基因。

圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26495-2

　　在這里，作者使用scRNAseq深入研究了增生性瘢痕形成的基因表達(dá)和機(jī)制。作者的目的是識別在疤痕組織中調(diào)控的基因，并為無疤痕創(chuàng)面愈合或現(xiàn)有疤痕完全逆轉(zhuǎn)的藥物開發(fā)找到潛在的靶點(diǎn)。總之，該研究提供了增生性瘢痕的遺傳景觀，這是進(jìn)一步研究基因和纖維化過程的基礎(chǔ)，迄今為止沒有在皮膚瘢痕的背景下研究。該體外和體內(nèi)方法建議使用絲氨酸蛋白酶抑制劑作為預(yù)防或改善增生性疤痕發(fā)展的治療選擇。