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脊椎動物胚胎發育是受到嚴格時空調控的動態過程。在這個過程中，細胞會受到轉錄因子，信號通路，細胞外基質等多種因素的共同影響，從而導致細胞在短時間發生基因表達和細胞狀態的劇烈改變，并走向不同的命運，推動胚胎發育進程。因此，系統性的探究在不同時空緯度上，這些調控因子是如何互作以及共同作用，以完成對胚胎發育嚴格且精密的控制是解析胚胎發育的重要途徑。雖然以往的研究已經從單細胞層面揭示了胚胎發育的調控全景，但是受限于技術問題，還沒有研究能夠結合基因表達的空間信息對這一過程進行一個更加全面的探索。

2022年5月4日，深圳華大生命科學技術學院劉龍奇課題組、華中農業大學董志強課題組在國際權威期刊Developmental Cell在線發表題為“Spatiotemporal mapping of gene expression landscapes and developmental trajectories during zebrafish embryogenesis”的研究論文。該研究利用Stereo-seq時空組學技術，結合多切片策略，在超高分辨率的背景下首次繪制了斑馬魚胚胎受精后24h內6個關鍵發育時間點的時空轉錄圖譜，以及具有空間信息的發育軌跡，為科學家進一步探究胚胎發生中細胞的時空變化提供了一個開放的數據庫和理論支持。

該研究選取了斑馬魚早期胚胎發育中6個關鍵時間點（3.3, 5.25, 10, 12, 18, 24 hpf）進行 Stereo-seq 測序，在10 μm（bin 15, 200*200 DNB，相當于1個細胞直徑）的分辨率下繪制斑馬魚胚胎發育的時空轉錄圖譜。在超高分辨率的背景下，通過對不同組織進一步的細致分群以及結合不同區域的marker基因，在空間位置上，對相鄰組織或是同一組織不同區域和不同細胞類型進行了明確的區域劃分，并發現了一些類群潛在的marker基因，以及探究了24hpf胚胎的后腦中不同分化狀態的神經干細胞具有的空間分布特點。同時還通過空間基因模塊揭示了不同空間區域之間，如相同來源的不同組織或位置臨近的不同組織之間的互作關系和關鍵調控因子，并通過不同模塊之間的互作分析發現轉錄因子 sox10 對neural crest分化具有重要調控作用。

除此之外，為了更精確地描繪胚胎發育過程中的細胞分化軌跡，此研究選取了和時空轉錄組同樣的6個時間點的斑馬魚胚胎進行單細胞轉錄組測序，通過 SPOTlight 將 scRNA-seq 的結果映射到 Stereo-seq 后，獲得了斑馬魚胚胎發育中細胞命運轉變和分子變化的時空發育軌跡，從而發現了細胞空間微環境和細胞命運走向之間的關系。由于在胚胎發育過程中，受體-配體對的互作發揮了重要的功能，該研究通過計算6個時間點中不同受體-配體對之間的相對距離，對斑馬魚胚胎發育中可能存在互作的受體-配體對進行預測，挖掘出一些潛在的互作關系以及他們在發育中的動態變化，如發育中與 mdka 配體互作的潛在受體。最后因為Notch信號通路對斑馬魚胚胎發育具有重要功能，該研究以Notch為例，描述了Notch配體-受體對的動態變化，并通過空間基因模塊和GO分析，解析在不同時期Notch對不同組織發育的調控過程。

圖1 利用Stereo-seq（左）和scRNA-seq（右）技術，繪制斑馬魚胚胎發育的時空轉錄圖譜和細胞的時空分化軌跡。

綜上所述，該研究利用Stereo-seq空間轉錄組技術，以受精后24h之內6個時間點的斑馬魚胚胎為研究對象，首次繪制了斑馬魚胚胎發育的空間轉錄圖譜，并結合scRNA-seq構建了細胞分化時空軌跡。該研究為探索脊椎動物胚胎發育提供了一個可供參考的開放數據庫，能夠用來從不同維度解析胚胎的早期發育過程。

深圳華大生命科學技術學院劉龍奇教授，華中農業大學董志強教授，深圳華大生命科學技術學院徐訊教授為本文共同通訊作者，深圳華大生命科學技術學院劉暢，李睿，李楊，林秀妹，華中農業大學趙愷晨，青島華大劉群為共同第一作者。該研究所用斑馬魚為來自國家水生生物種質資源庫國家斑馬魚資源中心所提供的標準AB野生型品系。