TEL:17312606166（魏經理）
美鳳力臨床前大動物實驗中心
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有這樣一種罕見病，患者的面部會出現紅褐色或與皮膚同色的小突起，以鼻子為中心，向鼻翼兩邊以蝴蝶形狀長出，并對稱散布在面部，就像是在臉上畫出了一個蝴蝶結的圖案。這種病有一個美麗的名字——蝴蝶結癥，在醫學上又稱結節性硬化癥。今年5月15日，是第11個“全球結節性硬化癥關愛日”。該紀念日于2012年由美國結節性硬化癥聯盟（Tuberous Sclerosis Alliance）和世界各地的結節性硬化癥患者組織、基金會、醫生和研究人員等發起，以此呼吁全世界的人們攜手共同關注結節性硬化癥患者群體。 蝴蝶結形狀 那么什么是結節性硬化癥呢？ 結節性硬化癥（Tuberous Sclerosis Complex, TSC）是由TSC1基因和TSC2基因突變引起的常染色體顯性遺傳性神經皮膚綜合征。結節性硬化癥可以導致細胞增殖和分化失控，幾乎累及所有器官和系統，導致皮膚、腦、眼睛、口腔、心臟、肺臟、腎臟、肝臟和骨骼等多部位器官發生良性錯構瘤，主要表現為癲癇、智力障礙、皮膚白斑和面部血管纖維瘤等癥狀[1-2]。 結節性硬化癥患者部分癥狀表現[3] 發病機制 TSC的主要分子機制是腫瘤抑制基因TSC2失活突變，少數患者有TSC1失活突變。通常，TSC2基因突變患者的病情比TSC1基因突變患者重，基因突變的臨床外顯率幾乎達到100％。部分患者檢測不到TSC1或TSC2的突變。生理狀態下，TSC腫瘤抑制基因TSC1和TSC2的蛋白質復合體抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR），mTOR是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶。當TSC1或TSC2基因失活后，過度活化的mTOR促進細胞新陳代謝、細胞異常增生，導致TSC的發生。 TSC是伴有癲癇和自閉癥的最常見遺傳病。可發生在所有人種和民族，男性和女性的發病率無差異，每6000-10000名新生兒中有1名患有TSC。約2/3的TSC患者沒有家族史，1/3患者的父母之一也罹患TSC。如果父母之一診斷為TSC，其子女患病概率是50％[4]。 結節性硬化癥發病機制[5] TSC1基因的位點在9號染色體長臂3區4帶（9q34），TSC2基因位點在16號染色體短臂1區3帶（16p13）。TSC1基因包含23個外顯子，其轉錄產物為8.6kb的mRNA。將TSC1蛋白稱為錯構瘤蛋白（hamartin），該蛋白由1164個氨基酸組成，相對分子量為130kD。TSC2基因包含41個外顯子，總長度為44kb，TSC2基因的表達產物稱為馬鈴薯蛋白（tuberin），該蛋白相對分子質量為198kD，含有1807個氨基酸。 Hamartin蛋白和Tuberin蛋白在高爾基體上形成異二聚體（heterodimer），即Tuberin-Hamartin復合物并共同發揮功能，該復合物具有GTP激活蛋白（GAP）作用，在PI3K/AKT信號轉導通路和Ras/有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號轉導通路調控下，負向調節下游Rheb蛋白，抑制mTOR蛋白介導的信號轉導，對細胞代謝、增殖和細胞骨架運動發揮重要調節作用，并有抗腫瘤作用。 TSC基因突變導致mTOR信號轉導通路異常激活，mTORC1蛋白活性增強，促進下游S6K1蛋白和4E-BP蛋白磷酸化，并負反饋抑制上游AKT蛋白激活，同時，TSC蛋白功能缺失亦抑制mTORC2蛋白介導的AKT蛋白激活，二者共同作用導致蛋白合成和細胞增殖增加，從而出現錯構瘤等病理改變。TSC蛋白功能障礙對神經元生長和遷移、軸突形成、突觸可塑性具有顯著影響，可以造成相應神經系統癥狀；此外，mTOR信號轉導通路亦與肥胖、2型糖尿病、神經退行性變和衰老等的發生與發展有關[2]。 TSC蛋白與mTOR相關信號轉導通路示意圖[2] 臨床表現 TSC常表現為多系統受累，其發生發展有一定的階段性。在胎兒/新生兒期可以出現心臟橫紋肌瘤，大部分可自發消退；出生后數月就可出現癲癇癥狀和皮膚癥狀；隨著年齡的增大，出現腎血管平滑肌脂肪瘤和全身其他部位的腫瘤性病變；成年女性肺部容易出現肺部LAM（肺部淋巴管肌瘤病）。腦部病變主要包括腦皮質結節、室管膜下巨細胞星形細胞瘤和室管膜下結節等。皮膚病變包括出生后可見的白斑，逐漸生長的面部血管纖維瘤、鯊革斑、甲周纖維瘤及前額斑塊等；高達90％的TSC患者有腎臟血管平滑肌脂肪瘤；約50％患者病變累及視網膜，但很少影響視力；約35％女性患者肺部出現LAM；其他如肝臟、胰腺、消化道、骨骼也可以受累，但一般癥狀較輕。 由于TSC患者的癥狀出現在多個學科，常在多個學科就診，需要提高診斷意識，使患者避免誤診和漏診；同時，多學科的合作對TSC患者的管理是非常重要的，TSC的核心受累器官包括神經系統、皮膚、腎臟和肺臟。 結節性硬化癥臨床表現[5] 輔助檢查 1.影像學檢查TSC累及全身多個器官。特征性的影像表現包括：腦室管膜下結節（subependymal nodules, SEN）和室管膜下巨細胞星形細胞瘤（subependymal giant cell astrocytoma, SEGA），腦皮層發育不良，心臟橫紋肌瘤，肺淋巴管肌瘤病，腎血管平滑肌脂肪瘤等。 19歲女性結節性硬化癥患者的頭顱CT+MRI平掃影像[6] 患者臨床表現為癲癇及精神發育異常，右面部色素沉積斑、四肢及軀干多發色素脫失斑、雙側峽部皮脂腺瘤，胸椎多發斑片狀致密影。A-C：頭顱CT+MRI平掃示雙側室管膜下及皮層下多發結節樣鈣化灶；D：T2FLAIR示大腦半球皮層及皮層下多發異常高信號影。 19歲男性結節性硬化癥患者的CT影像[6] 患者有癲癇并發育遲緩，9年前有雙側側腦室室管膜瘤切除史。A-D：雙側室管膜下多發結節樣鈣化灶，右側側腦室內軟組織結節；E：肝內錯構瘤；F：雙腎巨大錯構瘤；G：椎體及雙側髂骨多發骨質硬化。 2.基因檢查TSC1/TSC2基因分析有助于明確診斷。 對錯義突變的生物信息學分析[7] A：TSC2，c.410A>G突變位點發生在保守區（紅色箭頭）； B：PolyPhen-2軟件預測此突變為極可能致病，相關預測分值為0.987． 賽業生物基因治療一站式解決方案 近年來全球多款基因治療藥物相繼獲批上市，還有多種針對不同適應癥的基因治療藥物正處于臨床研究階段，基因治療已然為眾多亟待拯救的患者帶來新的治療希望！ 賽業生物基因治療一站式解決方案可為從事基因治療的研究者提供更高效的基因功能解析與基因治療一站式整體解決方案，包括靶點篩選與功能研究，動物模型構建和病毒載體如AAV、LV、ADV等設計與包裝，以及表型分析等全流程服務。
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參考文獻及引用圖片來源：
[1]https://www.nrdrs.org.cn/app/rare/disease-list-article.html?index=114
[2]鄧劼,王旭.結節性硬化癥遺傳學研究及診斷與治療進展[J].中國現代神經疾病雜志,2018,18(06):385-390.
[3]https://www.sohu.com/a/545473406_100023056
[4]陳詩琪,肖新蘭.結節性硬化癥基因表型與其臨床表現、影像學特征相關性研究[J].臨床放射學雜志,2021,40(11):2210-2214.DOI:10.13437/j.cnki.jcr.2021.11.035.
[5]https://zhuanlan.zhihu.com/p/482638235
[6]劉朵朵,仲津漫,李曉會,楊全新.結節性硬化癥的臨床特征及影像學診斷[J].西安交通大學學報(醫學版),2021,42(03):433-437.
[7]黃昌艷.結節性硬化癥TSC1/TSC2基因突變的高通量測序快速診斷[J].細胞與分子免疫學雜志,2016,32(01):92-95.DOI:10.13423/j.cnki.cjcmi.007631.
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