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近年來，甘海云研究員與合作者通過開發eSPAN（enrichment and sequencing of protein-associated nascent DNA）技術，發現了DNA復制過程中傳遞親代組蛋白的分子伴侶，揭示了親代組蛋白遺傳的分子機制。Mcm2（Mcm2-7解旋酶的一個亞基）通過與Ctf4和Pola1的相互作用將親代組蛋白傳遞到復制DNA的滯后鏈。而Pole3和Pole4（前導鏈DNA聚合酶的兩個亞基）則通過相互作用促進親代組蛋白傳遞到前導鏈。在DNA復制過程中Mcm2-Ctf4-Pola1和Pole3/Pole4保證了親代組蛋白及其翻譯后修飾在姐妹染色單體上的對稱分配（圖1）。然而，DNA復制中親代組蛋白如何調控表觀信息傳遞及其生物學意義尚不清楚。

圖1 ：DNA復制耦聯的親代組蛋白表觀信息傳遞

2023年9月4日，中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所甘海云課題組在 Nature Genetics 期刊發表了題為：Symmetric inheritance of parental histones contributes to safeguarding the fate of mouse embryonic stem cells during differentiation（親代組蛋白的對稱遺傳保護小鼠胚胎干細胞分化中的命運）的文章。

該研究發現，親代組蛋白對稱分配和遺傳保證了小鼠胚胎干細胞的分化和早期小鼠胚胎發育。

甘海云研究員課題組在前期發現MCM2功能的基礎上，通過點突變（Mcm2-2A：Y81A/Y90A）獲得缺失MCM2組蛋白結合功能的小鼠胚胎干細胞。研究發現，舊組蛋白（如H3K27me3）分配失衡，組蛋白修飾在全基因組范圍的分布出現異常（如H3K27me3， H3K9me3和H3K4me3），胚胎干細胞向神經細胞分化潛能降低。進一步通過構建Mcm2-2A小鼠發現，純合子小鼠早期胚胎發育缺陷，胚胎致死。親代組蛋白對稱分配和遺傳對胚胎干細胞分化和早期小鼠胚胎發育具有保護作用。

親代組蛋白攜帶的修飾蘊含了大量的表觀遺傳信息（比如與細胞分化和個體發育密切相關的H3K27me3， H3K9me3和H3K4me3）。DNA復制偶聯的核小體組裝過程中，新生成的染色質包含大約等量的親代組蛋白和新組蛋白，子細胞中被稀釋了一半的組蛋白修飾通過重建恢復到原有水平，比如H3K27me3通過“讀-寫”機制實現重建。不同組蛋白修飾重建的速度不同，H3K4me3可實現快速重建，而H3K27me3和H3K9me3重建較慢，在一個細胞周期內無法完全恢復。

在DNA復制過程中，親代組蛋白分配失衡可能會導致不同子細胞中遺傳了不同的組蛋白修飾分布景觀，及其可能導致的轉錄水平改變。通過單細胞H3K27me3 CUT&Tag，單細胞RNA-seq和LARRY-Barcode譜系追蹤技術發現，在向神經細胞分化的體系中Mcm2-2A胚胎干細胞具有向三胚層均分化的趨勢。分析發現，H3K27me3分布的異質性增加，轉錄組異質性也增加，與發育相關基因的轉錄水平與該基因位點的H3K27me3反向相關。親代組蛋白分配失衡提高了子細胞群體的基因表達和表觀狀態異質性，影響了子細胞的命運決定。

在小鼠胚胎干細胞bivalent基因的啟動子位點，組蛋白變體H3.3參與建立正確的H3K27me3分布模式。通過eSPAN發現在Mcm2-2A胚胎干細胞中H3.3表現出滯后鏈偏好。同時，H3K27me3分布的變化隨著H3.3的改變而改變。親代組蛋白分配失衡，不僅改變了緩慢重建組蛋白修飾的分布，也改變了組蛋白變體的定位，進而在全基因組范圍影響組蛋白及其修飾的景觀，從而改變了細胞的命運。

該研究結果揭示親代組蛋白遺傳保證了組蛋白修飾景觀的遺傳，有助于胚胎干細胞分化和小鼠早期胚胎發育。該發現對于理解表觀遺傳信息在細胞分裂過程中在子代細胞中的分配和繼承性具有重要科學意義和潛在貢獻。

Nature Genetics 期刊同期上線了來自巴黎西岱大學 Pablo Navarro 教授題為：A fork in the road to differentiation 的評論文章，該文章指出，過去幾十年的研究在DNA復制過程中染色質狀態維持相關的分子機制方面取得了特別豐碩的成果，但仍舊有一個主要問題尚未解決：DNA復制過程中組蛋白修飾的遺傳在多大程度上調控細胞的身份？甘海云研究組的這項研究清楚地表明，組蛋白修飾的表觀遺傳參與了子代細胞身份的正確建立，這表明表觀遺傳調控不僅僅是穩定已建立的細胞狀態。相反，它有力地促進了發育所需的動態變化。

中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所、深圳合成生物學創新研究院甘海云研究員為論文通訊作者。助理研究員文青、周嘉琦、田聰聰、博士生李欣然、西北農林科技大學客座碩士生宋貴兵為論文的共同第一作者。中國科學院深圳先進技術研究院醫藥所能量代謝與生殖研究中心雷曉華副研究員及其課題組博士生馬馳原、博士后李秦在本研究的小鼠胚胎實驗中給予了大力支持和提出了寶貴意見。