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罕見病（rare disease）又稱“孤兒病”。根據《中國罕見病定義研究報告2021》，新生兒發病率小于1/萬、患病率小于1/萬、患病人數小于14萬，符合其中一項的疾病，即可為罕見病。我國目前有2000萬罕見病患者，每年新增患者20萬人，其中絕大多數缺乏及時的診斷和干預。

罕見病的研究通常需要多學科、多中心的密切配合。西安交通大學醫學部郭龍教授（青拔A）近年來通過廣泛國際合作，深度開發運動系統罕見病的遺傳學病因和發病機制，取得了一系列突破性進展。近五年來，郭教授發現并命名了4個新的人類疾病，并得到了國際遺傳病分類數據庫（OMIM）的認可：BANDDOS綜合征（OMIM #618476）(Am J Hum Genet. 2019;104:925)、池川型顱骨管狀骨發育不良（OMIM #619727）（Nat Commun. 2021;12:2046）、9型常染色體隱性大理石骨病（OMIM #620366）（J Bone Miner Res. 2022;37:226）、TNFRSF11A型骨硬化性發育不全（J Hum Genet. 2018;63:769，J Bone Miner Res. 2019;34:1873）；鑒定出這些疾病的致病基因并通過創建動物模型闡明其發病機制。

2023年6月22日，郭龍教授與加拿大蒙特利爾大學Philippe M Campeau教授合作，領銜國際罕見病多中心研究團隊（由來自中國、加拿大、日本、德國、美國、英國、法國、南非的39家機構組成），在罕見病領域頂級雜志American Journal of Human Genetics上發表題為“Null and missense mutations of ERI1 cause a recessive phenotypic dichotomy in humans”（全文鏈接：https://authors.elsevier.com/c/1hIEegeX6Kob）的文章。西安交通大學是該研究論文第一和通訊作者單位。該研究報道了郭龍教授團隊發現的第5個新的人類疾病，將其命名為郭-坎波型脊柱骨骺發育不良（spondylo-epi-metaphyseal dysplasia（SEMD）, Guo-Campeau type）。此外，該研究還首次提出一種隱性遺傳病的表型二分類模型，為單基因遺傳病“基因型與表現型關系”這一共性問題的探討提供了新思路（圖1）。

圖1 國際罕見病多中心研究團隊在美國人類遺傳學雜志（American Journal of Human Genetics）上發表新研究成果

郭龍教授等在7個不相關家系中發現8位擁有類似表型的罕見病患者。通過外顯子或基因組測序，發現患者均持有ERI1基因的雙等位變異。這些患者中，擁有至少一個錯義變異（missense variant）的患者表現出以“SEMD+指/趾畸形”為特征的嚴重骨骼發育異常（圖2）。對比之下，僅含有無功能變異(null variant)的患者幾乎沒有指/趾以外的骨骼表型。這種錯義變異較無功能變異引起更為嚴重表型的現象（表型二分類模型）在顯性遺傳病中較為常見，但在隱性遺傳病中尚屬首次報道。ERI1編碼一種核糖核酸外切酶(exoribonuclease 1)，調控小鼠多種RNA的代謝，其在人體中的作用尚不清楚。為了闡明ERI1變異引起的生物學效應，郭龍教授等利用患者來源的誘導多能干細胞（iPSC）等工具進行了一系列功能學研究，發現患者iPSC形成軟骨類器官的能力下降，伴隨5.8S核糖體RNA（rRNA）的成熟障礙以及細胞復制相關組蛋白信使RNA（mRNA）的降解缺陷（圖3）。這些發現首次證實核糖核酸外切酶介導的RNA代謝過程對于人類軟骨的發育和穩態維持至關重要，為軟骨相關疾病治療方法的開發提供新線索。

圖2 郭-坎波型脊柱骨骺發育不良的骨骼表型（從左到右可見: 扁平椎、長管狀骨的骨骺及干骺端發育不良、指/趾畸形）

圖3 郭-坎波型脊柱骨骺發育不良及其表型二分類模型的病理機制假說

該研究得到Shiro Ikegawa教授（日本理化學研究所）、Vigo Heissmeyer教授（慕尼黑大學）、K Mark Ansel教授（加州大學舊金山分校）、Naomichi Matsumoto教授（橫濱市立大學）、張艷敏教授（西安市兒童醫院）、 Takahiro Yamada副教授（京都大學）、Jill A. Rosenfeld副教授（貝勒醫學院）、Molly F Thomas醫師（哈佛大學麻省總醫院）、薛靜怡講師（首都醫科大學）、王娟助理研究員（西安交通大學第二附屬醫院）等長期合作伙伴的大力支持。該國際罕見病多中心研究團隊將在今后的工作中繼續合作，致力于解決“罕見病診療不足”這一全球性難題。