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　　玻璃人、月亮寶寶、瓷娃娃、人魚寶寶......這些看似唯美動聽的名字實際代表的卻是一類冰冷的生命殺手——罕見病。FDA的統計數據顯示，全球已知的罕見病約有7000 多種，患者中近50%為兒童，且僅有不到10% 的罕見病有已批準的治療藥物或方案。不過病雖罕見，但關愛并未罕至，近年來，我國出臺了一系列鼓勵罕見病藥物開發的政策，罕見病藥物開發正當時!

圖片源自國際罕見病官方網站

　　罕見病藥物開發面臨著患者數量少，研究樣本稀缺，臨床試驗難度高的困境，更需要依靠合適的動物模型破局。穩定可靠的罕見病動物模型的建立與供應，對于罕見病的發病機制研究、藥物靶點研究以及治療效果評價等方面都具有不可估計的潛力。謹以此文，介紹一些罕見病模型，希望對大家有所幫助。

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　　血友病

　　在眾多罕見病中，血友病(hemophilia)是知名度最高的之一，一度被稱為“皇室病”，該病曾由英國維多利亞女王家族通過聯姻傳播給歐洲多個皇室，引起多位皇室男性成員因微小的損傷即流血不止，甚至死亡。現在我們已經清楚血友病是一組X染色體連鎖的隱性遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病，患者多為男性，女性極其罕見。

　　血友病是一種單基因遺傳病，可分為血友病A(F8凝血因子功能異常)和血友病B(F9凝血因子異常)兩種，前者占血友病患者的80%~85%，后者B占15%~20%。在小鼠上敲除F8或F9基因，即可構建相應的血友病動物模型，在小鼠上模擬出人血友病的癥狀。南模生物自主構建了F8-KO和F9-KO的基因修飾小鼠，可用于血友病發病機制、藥物篩選或基因治療評價等研究，模型詳細介紹見往期推文：疾病小鼠模型系列之血友病篇

圖3. 南模F8敲除鼠的F8活性以及APTT(凝血活酶時間)檢測

圖4. 南模F9敲除鼠肝組織中F9基因的表達以及血漿中F9蛋白的濃度檢測

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　　杜興肌營養不良癥

　　杜興肌營養不良癥( Duchenne Muscular Dystrophy，DMD)是一種X-連鎖隱性遺傳、致死性肌肉疾病，由位于Xp21的抗肌萎縮蛋白Dystrophin突變引起。我國每年約有400-500例DMD患兒出生，患者一般3歲左右發病，出現行動困難，走路搖擺等癥狀，隨著病情加重，多數患者在12歲左右喪失獨立行走能力;30歲前因呼吸系統并發癥或心力衰竭而死亡。

　　杜氏肌營養不良發展進程(duchenneandyou.eu)

　　DMD同樣是一種單基因病，通過基因修飾改造小鼠的Dmd基因，可以在小鼠上模擬人類DMD的癥狀，進行基礎研究或基因療法的開發。南模生物自主構建了Dmd基因點突變模型Dmd-Q995X，該小鼠抓力顯著降低，并且骨骼肌肌間隙變寬，肌纖維大小不一，細胞核聚集，炎性細胞浸潤，表現出了DMD的癥狀。

圖5. 南模Dmd-Q995X小鼠HE染色(A),肢體抓力測試(B)

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　　免疫球蛋白G4相關疾病

　　免疫球蛋白G4相關疾病(immunoglobulin G4-related disease，IgG4-RD)是一種慢性、進行性炎癥伴纖維化的疾病，可累及身體幾乎所有器官，根據累及組織或器官的不同，疾病名稱有所不同，如唾液腺受累的米庫利茲病，胰腺受累的自身免疫性胰腺炎，膽管受累的硬化性膽管炎，后腹膜受累的腹膜后纖維化等。

圖6. IgG4-RD中T淋巴細胞和B淋巴細胞之間的相互作用

　　IgG4-RD是一種自身免疫性疾病，與T細胞具有較強相關性，研究發現破壞T細胞活化連接蛋白LAT可以獲得IgG4-RD的疾病模型。南模生物自主構建了Lat-Y136F點突變小鼠模型，該模型將小鼠LAT基因第136位的酪氨酸替換為苯丙氨酸，小鼠表現出淋巴細胞增殖紊亂，多種Th2型細胞因子的高表達，B細胞大量活化，血清IgG1和IgE水平升高等癥狀，這些表型與IgG4-RD的病理學基礎十分相似[7.8]。IgG4-RD模型詳細介紹見往期推文：一文讀懂新命名罕見病——IgG4 RD

圖7. Lat-Y136F敲入小鼠胰腺、唾液腺和腎臟的組織病理學特征[4]

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　　常染色體顯性遺傳性低磷佝僂病

　　常染色體顯性遺傳性低磷佝僂病(ADHR)是由成纖維細胞生長因子23(FGF23)第176或179位氨基酸的雜合點突變引起的，該突變使得患者體內FGF23水平持續增高，尿磷排泄增加，血磷下降。ADHR的臨床表現為，兒童期發病者多表現為下肢畸形、身材矮小，成人或青少年期發病者多表現為骨痛、乏力、骨質軟化。

圖8. ADHR原理圖[5]

　　通過基因修飾的手段，構建Fgf23-R176Q點突變小鼠，即可獲得小鼠ADHR模型。研究發現，Fgf23-R176Q小鼠同時給予低鐵飲食，小鼠可以表現出明顯的低磷酸鹽血癥性和骨軟化癥[1]。

圖9. 鐵離子缺失導致Fgf23突變小鼠出現ADHR癥狀[6]

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　　糖原累積?、馻型

　　糖原貯積病( glycogen storage disease，GSD) 是一類因機體糖原代謝酶缺陷使糖原在組織中分解障礙而沉積過多，或由于糖原合成酶缺陷而致組織中糖原耗竭而引起的代謝性疾病。常累及全身多個組織、器官，以肝臟、腎臟、心臟和肌肉受累為主，大多數患者表現為肝大、低血糖、貧血及生長發育滯后?；疾÷适敲?0000~25000活產胎兒中約有1例。根據突變基因的不同，糖原貯積病可分為多個亞型，其中由葡萄糖6磷酸酶催化亞基基因(G6PC)功能缺失突變引起的的為I a型(GSD-Ia)。

圖10. Consequences of defective G6Pase[7]

　　早在1996年，科學家就構建了G6pc敲除小鼠來模擬人類GSD-Ia癥狀。但這些小鼠表現出非常嚴重的葡萄糖穩態平衡表型，斷奶后難以存活[8]。因此，構建肝臟特異性G6pc敲除小鼠模型(G6pc-flox與Alb-Cre交配)成為一種更好的選擇，這種小鼠可作為研究GSD-Ia長期病理生理學和潛在治療策略(例如細胞療法)的替代動物模型[9]。

圖11. 肝特異性G6pc缺陷小鼠發生肝細胞腺瘤和癌[9]

　　南模生物罕見病小鼠模型

　　2018年5月，國家五部委聯合發布了《第一批罕見病目錄》，同年10月，中國罕見病聯盟成立，這是中國罕見病事業發展史上的里程碑事件，標志著國家解決罕見病問題的決心。南模生物同樣是“健康中國一個都不能少”這一目標的踐行者，目前已經開發了數十種罕見病模型，助力罕見病的基礎研究及藥物開發，模型列表如下：

　　每一位罕見病患者的生命，都有不一樣的色彩，都可能綻放出絢爛的光亮。讓我們攜起手來，守護好罕見病患者，共同創造一個更加繽紛美麗的世界!

　　References

　　1. Callan MB，Haskins ME, Wang P, et al. Successful phenotype improvement following gene therapy for severe hemophilia A in privately owned dogs [J]. PLoS One, 2016. 11(3): e0151800.

　　2. Xiao X, Lian M, Zhang W, Eric Gershwin M, Ma X. The Immunologic Paradoxes of IgG4-Related Disease. Clin Rev Allergy Immunol. 2018 Apr;54(2):344-351. doi: 10.1007/s12016-018-8679-y. PMID: 29460058.

　　3. Boomershine CS, Chamberlain A, Kendall P, Afshar-Sharif AR, Huang H, Washington MK, et al. Autoimmune pancreatitis results from loss of TGFbeta signalling in S100A4-positive dendritic cells. Gut.2009; 58(9):1267–74. https://doi.org/10.1136/gut.2008.170779 PMID: 19625278; PubMed Central PMCID: PMCPMC2719085.

　　4. Boomershine CS, Chamberlain A, Kendall P, Afshar-Sharif AR, Huang H, Washington MK, et al. Autoimmune pancreatitis results from loss of TGFbeta signalling in S100A4-positive dendritic cells. Gut.2009; 58(9):1267–74. https://doi.org/10.1136/gut.2008.170779 PMID: 19625278; PubMed Central PMCID: PMCPMC2719085.

　　5.Curr Opin Nephrol Hypertens. Author manuscript; available in PMC 2015 July 01

　　6.Farrow EG, Yu X, Summers LJ. et al. Iron deficiency drives an autosomal dominant hypophosphatemic rickets (ADHR) phenotype in fibroblast growth factor-23 (Fgf23) knock-in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Nov15;108(46):E1146-55.

　　7.Nutrients 2021. 13. 3828. https://doi.org/10.3390/nu13113828

　　8. Imel EA, Liu Z, Coffman M. et al. Oral Iron Replacement Normalizes Fibroblast Growth Factor 23 in Iron-Deficient Patients With Autosomal Dominant Hypophosphatemic Rickets. J Bone Miner Res. 2020 Feb;35(2):231-238.

　　9. Lei KJ, Chen H, Pan CJ, etal. Glucose-6-phosphatase dependent substrate transport in the glycogen storage disease type-1a mouse. Nat Genet. 1996 Jun;13(2):203-9.

　　10.中國罕見病藥物可及性報告(2019)