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美鳳力臨床前大動物實驗中心
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2022年9月是第11個世界阿爾茨海默病月，今年9月21日世界阿爾茨海默病日的主題為“知彼知己，早防早智—攜手向未來”。當今世界越來越多的絕癥被克服，尤其是在腫瘤免疫治療領域，各類藥物可以說是百花齊放；相比之下，阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的藥物開發幾乎就是“全軍覆沒”，寥寥幾款上市藥物也沒有令人滿意的療效。 圖片來自alzint 什么是阿爾茨海默?。?/p>
豆瓣評分9.1的《忘不了餐廳》，向大眾展示了輕度認知障礙阿爾茨海默病患者組成的特殊群體，很切實的告知我們，阿爾茨海默病不是老了忘事，而是被疾病無情的奪走了記憶：即便是相識五十一年的摯交，也相見不相識。
這就是阿爾茨海默病可怕的地方，它是一種起病非常隱匿，而進行性發展的神經系統退行性疾病。而到后期，AD致殘率高，患者基本都會喪失獨立生活能力，如吃飯不知饑飽，穿衣不會拉拉鏈，大小便失禁，難以站立等，完全需要他人照料，因此對于患者家庭以及社會帶來了沉重的經濟負擔和護理負擔。
阿爾茨海默病分類
只有年紀大的人才會得AD嗎？不是的。阿爾茨海默癥分為早發性AD和遲發性AD。家族性AD也叫早發性AD（early onset AD ，EOAD），發病年齡通常在30-50歲之間，最晚不超過65歲。在AD中，雖然家族性AD只有少數，不到AD總數的0.5%，但由于其具有常染色體顯性遺傳的特點，便于發現和集中，因此對家族性AD的研究成為了剖析AD的發生和潛在機制的一個重要途徑，其中已知的致病基因包括三個基因：淀粉樣前體蛋白基因（APP）、早老素1基因（PS1）、早老素2基因（PS2）[1]。
散發性AD也叫遲發性AD（late onset AD，LOAD），發病年齡通常大于65歲，遺傳因素、環境因素等多種因素綜合導致，無明顯家族遺傳性特征。晚發性AD占病人的絕大多數，其中70%散發性AD和風險基因有關。目前已經有100多個基因被報道與散發性晚發型老年癡呆癥相關聯，其中至少二十幾個基因有相對明確的分子生物學機制，如下圖[2]。
Fig 1. An overview of genes which have beenimplicated in Alzheimer’s disease to date. [2]
治療情況
目前對于阿爾茨海默病，藥物治療是臨床上最主要的治療方法，治療作用主要集中在維持退化的神經元功能，對早期的阿爾茨海默病患者有一定的療效。但由于此病起病較隱匿，不易察覺，患者大多在疾病的中晚期才開始治療，因此藥物治療的效果不理想，僅能改善患者癥狀或延緩疾病進展，不能逆轉患者認知功能障礙。
有數據統計，目前，全球阿爾茨海默癥患者至少達5000萬人，且呈爆發性增長，預計到2050年將達到1.5億人[2]。而在中國，阿爾茨海默病患者也已超1000萬人，居世界首位，且每年以30萬以上的新發病例增長。
面對如此大的市場需求，眾多藥企加入阿爾茨海默癥藥物開發，但是過去30年針對老年癡呆癥的新藥開發多以失敗告終，很多人開始紛紛拋棄淀粉樣蛋白假說，取而代之的是尋找風險因子作為新靶點。
新靶點研究
今天我們主要介紹其中兩個新靶點：
APOE4和TREM2。
APOE4和AD
APOE基因編碼一個稱為apoE的脂蛋白元（apolipoprotein)，主要在肝臟和大腦中表達，主要功能是參與膽固醇的吸收，合成和分配。APOE基因有三種常見的變異型，分別是E2, E3和E4變異型，互相之間，僅有一個核苷酸的區別，目前已確認APOE基因E4變異是最主要的老年癡呆癥風險變異。研究發現攜帶一條E4變異的人群，罹患老年癡呆癥的風險增加3倍，而攜帶二條E4變異，得病風險增加12倍。并且攜帶E4變異的患者癥狀出現得更年輕，病程發展更快，腦中的淀粉樣蛋白斑塊也更多更大更結實[3、4]。
Fig 2. APOE4 is a major genetic risk factorfor Alzheimer disease[3].
對于APOE4的致病機制研究，由于目前實驗小鼠多為近交系，很難找到對應人源的APOE變異型，因此通常采用轉入人源APOE2/3/4的小鼠來研究APOE變異和AD的關系，目前致病機理尚未有定論。有研究使用P301S Tau的小鼠為研究背景，分析APOE2，APOE3，APOE4對該小鼠的影響，結果發現，相對于APOE2和APOE3，APOE4會引起神經炎癥，促進Tau聚集，進而惡化腦部神經的萎縮[5]。
Fig 3. ApoE4 exacerbates neurodegenerationin P301S mice[5].
TREM2和AD
髓系細胞2中表達觸發受體（TREM2）是一種跨膜糖蛋白，主要在小膠質細胞上表達。TREM2作為骨髓細胞上的先天免疫受體，在炎癥和細胞吞噬中都有重要角色。2013年《新英格蘭醫學雜志》的重要研究發現某些TREM2基因變異能夠顯著提高阿爾茨海默病的患病風險[6]。
Fig 4. Cognition as a Function of Age inControls Who Were Carriers or Noncarriers of the rs75932628-T VariantAssociated with the Risk of Alzheimer’s Disease[6].
TREM2其突變與AD風險的增加高度關聯，但是關于TREM2如何參與并影響AD病理進程尚不十分清楚。錯義突變rs75932628-T預測的結果是R47H，研究發現，在淀粉樣蛋白斑中，TREM2是小膠質細胞的吞噬功能的關鍵，R47H突變或者TREM2缺失都可能降低TREM2的活性，有害物質的清除能力下降，從而引起大腦損傷[7]。
Fig 5. Plaque-associatedmyeloid cells are reduced in mice expressing the Trem2 R47Hvariant[7].
AD的研究充滿挑戰，從第一次使用阿爾茨海默病這一名詞至今，已經一百多年的時間，而我們對于疾病的認識仍然很粗淺，但是隨著研究的進展，我們也不斷提出了淀粉蛋白級聯假說，Tau蛋白假說，APOE4假說等等。南模生物針對上述假說，自主研發了一系列小鼠，可用于AD的機制探索或藥理藥效研究，模型信息見下表：
希望在未來的某天，阿爾茨海默病能夠被攻克，美好記憶能永存。
References
[1] Alzheimers Res Ther. 2011 Jan 6;3(1):1.
[2] Eur J Neurol. 2018 Jan;25(1):59-70.
[3] Nat Rev Neurol. 2013 Feb; 9(2): 106–118.
[4] European Journal of Neurology 2018, 25: 59-70.
[5] Nature. 2017 September 28; 549(7673): 523–527.
[6] New England Journal of Medicine.2013:368, 107.
[7] Mol Neurodegener. 2018 Jun 1;13(1):29.
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