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近日，華東理工大學(xué)藥學(xué)院教授趙玉政團隊和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究員鄭俊克團隊合作，在《細(xì)胞生物學(xué)趨勢》上發(fā)表綜述文章，對氧化還原代謝調(diào)控白血病發(fā)生發(fā)展的病理機制以及目前存在的關(guān)鍵問題進行了全面梳理、總結(jié)和展望。

低活性氧和高還原力促進急性白血病發(fā)生發(fā)展。華理工供圖

氧化還原代謝是一類重要的生化反應(yīng)，它既驅(qū)動能量和物質(zhì)代謝，也決定了細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)，對細(xì)胞的存活、增殖、分化等至關(guān)重要。氧化還原代謝在白血病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，相比于實體瘤，白血病細(xì)胞先天具有在循環(huán)-免疫系統(tǒng)中遷移和生存的能力，從而增強了它們對氧化應(yīng)激和轉(zhuǎn)移過程中失巢凋亡的抵抗。同時，白血病細(xì)胞還演化出顯著的代謝異質(zhì)性，以應(yīng)對骨髓、血液或脾臟組織不同的營養(yǎng)和氧氣供給等條件帶來的挑戰(zhàn)。為了深入研究白血病的氧化還原代謝調(diào)控機制，急需創(chuàng)新發(fā)展適用于單細(xì)胞、在體的代謝監(jiān)測技術(shù)。遺傳編碼熒光探針可時空分辨地進行代謝監(jiān)測，是解決這一挑戰(zhàn)的理想工具。研究團隊在過去十余年開發(fā)了系列高性能細(xì)胞代謝熒光探針以及活細(xì)胞代謝監(jiān)測技術(shù)，并應(yīng)用這一前沿技術(shù)系統(tǒng)深入研究了氧化還原代謝的白血病致病機制。

低水平的活性氧對于白血病起始細(xì)胞存活和維持靜息狀態(tài)至關(guān)重要。利用自主研發(fā)的過氧化氫探針，研究團隊證明了低活性氧和高還原力細(xì)胞亞群富含更多功能性的急性髓系白血病起始細(xì)胞，這些細(xì)胞傾向于定位在骨內(nèi)膜微環(huán)境里，移植后白血病發(fā)病更快，總生存時間更短。蘋果酸酶以及亞甲基四氫葉酸脫氫酶對于這群細(xì)胞的白血病形成能力至關(guān)重要。除了急性髓系白血病，低的活性氧和高的還原力也與急性或慢性淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

白血病細(xì)胞顯示出能量和物質(zhì)代謝的異質(zhì)性。一般來說，氧化磷酸化對能量產(chǎn)生至關(guān)重要，在許多情況下是通過丙酮酸、脂肪酸、谷氨酰胺和支鏈氨基酸提供燃料。在急性髓系和淋巴細(xì)胞白血病中，抑制線粒體呼吸可解除對化療藥物如阿糖胞苷的抵抗，其中，丙酮酸脫氫酶等是潛在的治療靶標(biāo)。除了氧化磷酸化，高的糖酵解活性也支持白血病發(fā)生發(fā)展。對于脂肪酸代謝，無論分解還是合成途徑都會驅(qū)動白血病的發(fā)生。此外，氨基酸和異檸檬酸代謝異常通過改變核苷酸與脂肪酸合成、表觀遺傳修飾等機制起到了促進白血病發(fā)生的作用。這些代謝途徑具有密切的聯(lián)系，在白血病中，抑制葡萄糖氧化通常會代償性地增加脂肪酸氧化，反之亦然。在葡萄糖/丙酮酸和脂肪酸之間選擇底物不僅決定了能量生產(chǎn)的效率，而且還決定了活性氧的水平。

盡管關(guān)于白血病的代謝重編程的研究已經(jīng)取得了重要進展，但由于細(xì)胞代謝、遺傳變異、骨髓微環(huán)境的相互影響，致病機制展示出高度的復(fù)雜性，白血病的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究仍然面臨一些尚未解決的重要問題。