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Feingold綜合征是一種累及骨骼，神經(jīng)以及消化系統(tǒng)的發(fā)育相關(guān)罕見(jiàn)疾病，尤其是腸道閉鎖，是早期嬰兒患者致死最主要的原因。該疾病是由癌基因Mycn的功能缺失突變引起的。Mycn基因編碼一種關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，可以調(diào)節(jié)許多基因活性，但迄今為止沒(méi)有動(dòng)物模型研究這種缺失對(duì)腸道發(fā)育的影響。

2022年11月1日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳研究所徐鵬飛、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院金希團(tuán)隊(duì)合作在PLOS Biology雜志發(fā)表題為“Mycn regulates intestinal development through ribosomal biogenesis in a zebrafish model of Feingold syndrome 1 ”的研究論文。該論文首次構(gòu)建了Feingold綜合征1型的斑馬魚(yú)模型，利用此模型闡明了該疾病腸道發(fā)育缺陷的發(fā)病機(jī)制，并提供了一個(gè)可能的治療方案。

斑馬魚(yú)的腸道結(jié)構(gòu)以及發(fā)育與人類(lèi)有著很大的相似性，作者通過(guò)CRISPR基因編輯敲除斑馬魚(yú)的Mycn基因，從而創(chuàng)建了Feingold綜合征1型的斑馬魚(yú)模型。他們發(fā)現(xiàn)，Mycn缺失導(dǎo)致斑馬魚(yú)在早期發(fā)育過(guò)程中的腸道明顯減小，無(wú)論是長(zhǎng)度還是腸道褶皺。進(jìn)一步研究顯示，在早期發(fā)育過(guò)程中mycn缺失會(huì)造成核糖體組裝以及蛋白質(zhì)合成減少?gòu)亩鴮?dǎo)致腸道發(fā)育異常，同時(shí)發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充L-leu（亮氨酸）以增強(qiáng)mTOR信號(hào)通路可以有效緩解腸道發(fā)育的異常。

該研究表明，在胚胎發(fā)育過(guò)程中，處于高度增殖狀態(tài)的腸道細(xì)胞需要高水平Mycn表達(dá)，本文通訊作者徐鵬飛和金希表示，蛋白質(zhì)合成減少導(dǎo)致的細(xì)胞增殖受阻是Mycn突變體腸道發(fā)育缺陷的主要原因。同時(shí)據(jù)此提出了1型Feingold綜合征患者腸道癥狀可能的治療策略，上述結(jié)果后續(xù)計(jì)劃在人類(lèi)腸道類(lèi)器官系統(tǒng)中進(jìn)一步確認(rèn)。

該論文的共同第一作者為李云飛博士和程濤博士，共同通訊作者為徐鵬飛研究員和金希主任醫(yī)師。該研究得到了科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助，也是臨床與基礎(chǔ)相結(jié)合的體現(xiàn)。研究過(guò)程中得到了浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院管敏鑫教授、馬駿教授、楊小杭教授、何峰副教授及薛茂光博士，張青海博士和張利耀同學(xué)；浙江大學(xué)動(dòng)科院彭金榮教授及高策博士和蘇保純同學(xué)的鼎力相助！