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1895年，瑞典化學(xué)家阿爾弗雷德·諾貝爾（Alfred Bernhard Nobel）創(chuàng)立諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（Nobel Prize in Physiology or Medicine），旨在表彰在生理學(xué)或醫(yī)學(xué)領(lǐng)域作出重要發(fā)現(xiàn)或發(fā)明的人。該獎(jiǎng)項(xiàng)在1901年首次頒發(fā)，1901至2021年，已累計(jì)頒發(fā)112次，共產(chǎn)生224位諾獎(jiǎng)得主。

一百余年來，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)解答了有關(guān)生命和健康的諸多重要問題，是人類認(rèn)識(shí)自己和認(rèn)識(shí)世界的偉大探索。而在諾貝爾獎(jiǎng)成果的研究過程中，醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和相關(guān)動(dòng)物模型是不可或缺的極其重要的一環(huán)。中國實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)會(huì)將通過一系列科普文章介紹諾貝爾獎(jiǎng)研究探索歷程中的動(dòng)物模型與實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)。

2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)：溫度與觸覺的動(dòng)物模型與實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)研究

溫度覺和觸覺是人們感知客觀世界的重要途徑，與視覺、嗅覺、味覺共同構(gòu)成了我們對(duì)客觀世界的認(rèn)識(shí)。
2021年10月4日，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉，本次獎(jiǎng)項(xiàng)共同授予美國加州大學(xué)舊金山分校的戴維·朱利葉斯（David Julius）教授和美國加州斯克里普斯研究所、霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的阿德姆·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）教授，以表彰他們“發(fā)現(xiàn)了溫度和觸覺受體”。瑞典卡羅林斯卡學(xué)院的諾貝爾委員會(huì)表示，他們解開了大自然的奧秘，解析了感知熱、冷和機(jī)械力的分子機(jī)制。這是我們感知世界、與內(nèi)外環(huán)境互動(dòng)的基礎(chǔ)，也是人類認(rèn)識(shí)環(huán)境、適應(yīng)環(huán)境的重要生理基礎(chǔ)。其實(shí)早在幾年前，這二位教授就曾“因?yàn)樗麄兏锩缘匕l(fā)現(xiàn)了溫度和壓力的受體”同時(shí)獲得過2019年第49屆羅森斯特爾獎(jiǎng)（Rosenstiel Award）、2020年卡弗里神經(jīng)科學(xué)獎(jiǎng)（Kavli Prize in neuroscience）和BBVA基金會(huì)“知識(shí)前沿獎(jiǎng)”（Frontiers of Knowledge Award）。

人類對(duì)溫度感知的探索由來已久。在東方傳統(tǒng)的中醫(yī)理論中，早在公元2世紀(jì)東漢張仲景在《傷寒雜病論》中系統(tǒng)性地將外感熱病的所有癥狀歸納為“六經(jīng)”（太陽、少陽、陽明、太陰、少陰、厥陰）和“八綱”（陰陽、表里、寒熱、虛實(shí)），并由此確立了有關(guān)寒、熱的中醫(yī)辨證論治的基本法則。相應(yīng)的，不同中藥藥材也具有溫、熱、寒、涼不同藥性，根據(jù)疾病的寒、熱選擇相應(yīng)的中醫(yī)治療。而對(duì)于非藥物治療，經(jīng)典針灸的“灸”法，同樣以“熱”為治療原理。在西方世界，17世紀(jì)法國著名哲學(xué)家笛卡爾在他的論著《論人》中提出，“熱”的信息可以傳遞至大腦產(chǎn)生反應(yīng)。直到幾個(gè)世紀(jì)以后的1944年，約瑟夫·厄爾蘭格（Joseph Erlanger）和赫伯特·斯潘塞·加塞（Herbert Spencer Gasser）“因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)單神經(jīng)纖維高度分化的功能”共同獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，他們把神經(jīng)纖維分為不同亞型，分別對(duì)神經(jīng)電信號(hào)具有不同的功能和傳導(dǎo)速度。也就是，神經(jīng)電信號(hào)的“高速路”已經(jīng)揭曉，但是仍有一個(gè)問題沒有解開：外界的冷熱、壓力等信息是如何轉(zhuǎn)化成神經(jīng)電信號(hào)呢？這也就是今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的答案。目前我們已經(jīng)知道，溫度感受器TRPV1、壓力感受器PIEZO1和PIEZO2等受體可以將溫度或壓力信息轉(zhuǎn)化為神經(jīng)信號(hào)并傳遞至神經(jīng)中樞，多年以來，科學(xué)家們是如何利用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究解開有關(guān)溫度覺和觸覺的奧秘呢？
從辣椒到溫度感受器TRPV1

這個(gè)故事要從“辣椒”講起，我們都知道辣椒會(huì)給人“熱辣辣”的感覺，這種感覺如何產(chǎn)生？上世紀(jì)九十年代末，朱利葉斯和同事嘗試篩選感覺神經(jīng)元內(nèi)對(duì)辣椒素發(fā)生反應(yīng)的一系列基因DNA，試圖尋找辣椒素的“受體”，辣椒素和受體的關(guān)系就好像一把鑰匙打開一把鎖。

第一步：找到鑰匙和鎖。經(jīng)過建立一系列基因DNA庫并進(jìn)行篩選，他們最終鑒定出了一種非選擇性的陽離子通道TRPV1，同時(shí)發(fā)現(xiàn)它也對(duì)傷害性高溫（＞43℃）有反應(yīng)——這把“鎖”，既可以被辣椒素打開，也可以被高溫打開，辣椒熱辣辣的感覺也就由此而來。

第二步：利用動(dòng)物模型認(rèn)識(shí)“鎖”的分布。在實(shí)驗(yàn)大鼠上，他們發(fā)現(xiàn)諸多感覺神經(jīng)節(jié)細(xì)胞內(nèi)都可以找到這種“鎖”，即存在TRPV1的表達(dá)，它可以表達(dá)在背根神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)節(jié)（主要集中在小直徑的神經(jīng)元胞體，在大直徑的神經(jīng)元胞體上較少）、脊髓和腦內(nèi)尾狀核等區(qū)域。實(shí)驗(yàn)大鼠幫助人們初步獲得了有關(guān)TRPV1分布的認(rèn)識(shí)。

第三步：建立轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型研究其功能。隨后，研究人員創(chuàng)制了敲除TRPV1基因的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，發(fā)現(xiàn)這種小鼠對(duì)高溫的熱痛反應(yīng)幾乎消失，而機(jī)械力的痛覺反應(yīng)正常，也就提示TRPV1對(duì)于溫度（高溫）傳導(dǎo)具有不可或缺的作用。近年來對(duì)TRPV1的研究仍然集中在他的溫度傳導(dǎo)機(jī)制，特別是傷害性高溫傳導(dǎo)。在炎癥性疼痛過程中，機(jī)體的“紅、腫、熱、痛”也離不開TRPV1的參與。
從薄荷到冷覺感受器TRPM8

和辣椒相對(duì)應(yīng)，薄荷給人帶來的冰涼感覺從何而來？帕塔普蒂安和同事在2002年鑒定出了傳導(dǎo)冷覺的受體TRPM8，它是TRPV1的親戚，同屬于TRP受體家族。類似的，他們發(fā)現(xiàn)TRPM8可以同時(shí)對(duì)低溫和薄荷產(chǎn)生反應(yīng)，這些“鎖”也主要分布在傳導(dǎo)感覺的背根神經(jīng)節(jié)。近年來，利用基因編輯技術(shù)、在體鈣成像等新技術(shù)，研究人員利用嚙齒類動(dòng)物模型、基因的時(shí)間、空間選擇性表達(dá)模型，對(duì)TRP家族的溫度感受機(jī)制進(jìn)行了深入探索，不同的溫度范圍可以打開相應(yīng)的“鎖”。外周的冷、熱刺激通過激活這一家族里相應(yīng)的溫度覺受體，通過相應(yīng)的TRPV1陽性或TRPM8陽性的背根神經(jīng)節(jié)傳導(dǎo)感覺信息，在脊髓產(chǎn)生明顯的鈣激活過程，系統(tǒng)完善了溫度的感覺傳導(dǎo)機(jī)制。
從細(xì)胞戳戳樂到壓力感受器PIEZO1和PIEZO2

與溫度感受的機(jī)制類似，機(jī)械力刺激如何轉(zhuǎn)化為神經(jīng)電信號(hào)？帕塔普蒂安和同事選擇了一種對(duì)機(jī)械力有反應(yīng)的細(xì)胞Neuro2A，一邊戳戳細(xì)胞，一邊從細(xì)胞中篩選出對(duì)壓力有反應(yīng)的候選基因，最終一個(gè)機(jī)械敏感的離子通道脫穎而出，他們用希臘語的壓力“piesi”一詞命名它為PIEZO1。后續(xù)又鑒定出了PIEZO2，并發(fā)現(xiàn)它在背根神經(jīng)節(jié)感覺神經(jīng)元內(nèi)有大量表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)PIEZO1和PIEZO2均可以被細(xì)胞膜表面的機(jī)械力直接激活產(chǎn)生反應(yīng)。2014年，帕塔普蒂安和同事共同創(chuàng)制了在DRG感覺神經(jīng)元內(nèi)敲除PIEZO2的轉(zhuǎn)基因小鼠模型PIEZO2CKO小鼠。在沒有PIEZO2的情況下，小鼠的觸覺反應(yīng)消失，進(jìn)一步驗(yàn)證了它在觸覺感受中的重要功能。隨著研究的逐步深入，PIEZO的功能也逐步擴(kuò)展到更多的壓力感受相關(guān)功能，如觸覺、疼痛、血壓、呼吸和膀胱功能等。

溫度、壓力等外界信息通過TRP或PIEZO等受體轉(zhuǎn)化為神經(jīng)電信號(hào)，通過傳入神經(jīng)抵達(dá)神經(jīng)中樞并沿產(chǎn)出神經(jīng)調(diào)節(jié)效應(yīng)器，形成反射弧，對(duì)外環(huán)境產(chǎn)生反應(yīng)和適應(yīng)。紅色虛線內(nèi)為2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的相關(guān)內(nèi)容。

回顧多年來人類對(duì)溫度覺和觸覺的研究過程，通過細(xì)胞、動(dòng)物模型、人類疾病等多層次的實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)研究，外界溫度和壓力的“鑰匙”如何打開對(duì)應(yīng)“鎖”的問題已經(jīng)逐步解開。隨著基因編輯技術(shù)和實(shí)驗(yàn)檢測方法的發(fā)展，不斷涌現(xiàn)出更好的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究模型，對(duì)TRP家族和PIEZO的更多功能的認(rèn)識(shí)也在日漸加深。外界信息由此轉(zhuǎn)化為神經(jīng)電信號(hào)、形成神經(jīng)反射，實(shí)現(xiàn)了生物體對(duì)外界環(huán)境的反應(yīng)和適應(yīng)。多年來研究人員利用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型進(jìn)行的研究幫助我們更好的認(rèn)識(shí)世界，也認(rèn)識(shí)了自己。

（張鈺 供稿）

參考文獻(xiàn)
1. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2021. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2021. Sun. 31 Oct 2021.