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11月22日，《免疫》（Immunity）在線發表了題為《腸道上皮細胞多巴胺受體信號驅動雌性多發性硬化小鼠疾病進展》的研究論文。該研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心、神經科學國家重點實驗室周嘉偉研究組，分子細胞科學卓越創新中心宋昕陽研究組，上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心朱正江研究組，以及上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經內科陳晟團隊合作完成。該研究利用基因修飾小鼠和藥理學實驗方法以及多組學聯合分析發現，腸道上皮細胞多巴胺D2受體（IEC DRD2）過度激活可以選擇性地在雌性小鼠中改變腸道菌群的組成及其代謝物水平，從而促進多發性硬化的發病。這一成果聚焦中樞神經系統自身免疫性疾病研究前沿，通過跨系統研究，揭示了腸道遠程調控中樞神經系統自身免疫性疾病易感性的新機制，為建立具有性別選擇性的中樞神經系統自身免疫性疾病干預手段開辟了新途徑。?

中樞神經系統的自身免疫性疾病如多發性硬化、視神經脊髓炎譜系障礙，以慢性、進行性神經炎癥、脫髓鞘和神經變性為特征。這些疾病在發病率和臨床特征上均表現出強烈的女性傾向（患者多為中青年女性）。隨著疾病的進展逐漸失去自主活動能力。已有的治療藥物多為對癥治療，選擇品種有限且價格昂貴，無法得到根治，給家庭和社會帶來負擔。因此，亟需開發能夠有效延緩這類疾病進展的藥物。

腸道微生物群失調促進多發性硬化的發展。在多發性硬化動物模型中，腸道微生物群在疾病的起始階段、效應階段和調節階段以及個體對藥物治療的反應中具有關鍵作用。然而，由于個體之間，腸道微生物群組成的差異較大，國內外醫學界未建立具有廣泛代表性的“核心微生物群表型”。腸道上皮細胞為胃腸道構筑了一道防線。這道防線可以隔絕腸腔及其內容物、整合腸腔內的多種菌群信號，以維持胃腸道正常生理功能。有研究表明有多種與多發性硬化相關的腸道細菌可以產生多巴胺受體激動劑，因此研究設想腸道上皮細胞多巴胺受體介導菌群和宿主相互聯系，且這種聯系在多發性硬化發病過程中發揮重要作用。?

為了驗證上述設想，該團隊分別構建了在腸道上皮細胞分別特異性敲除多巴胺D2、D3、D4受體的小鼠，同時根據文獻提供的腸道細菌產生大量的多巴胺受體激動劑苯乙胺這一線索，利用實驗性自身免疫性腦脊髓炎作為多發性硬化動物模型，觀察在上述基因缺失的情況下小鼠行為學和病理學的變化，并作多組學分析；進一步，使用小膠質細胞系和野生型小鼠對所發現的差異代謝物進行篩選，尋找和鑒定可以減輕動物模型發病嚴重程度的代謝物。同時，科研人員收集多發性硬化患者和健康對照的糞便樣品用于靶向代謝物檢測，驗證苯乙胺含量與多發性硬化發病之間的相關性及性別差異。?

研究通過代謝組學檢測發現，多發性硬化患者糞便中苯乙胺含量顯著高于健康對照，且存在性別差異。研究通過條件性基因敲除等實驗方法觀察到，只有腸道上皮細胞多巴胺受體D2而不是D3和D4基因缺失，可顯著緩解多發性硬化小鼠模型發病的嚴重程度。研究通過與野生型對照組轉錄組的對比發現，DRD2敲除的多發性硬化小鼠模型中，腸道溶菌酶等抗菌肽表達量顯著減少；通過16s?rRNA測序發現，在造模前和發病高峰期腸道菌群組成出現顯著差異；通過同籠飼養和抗生素處理發現，DRD2在多發性硬化小鼠模型的作用是腸道菌群依賴的；通過非靶向代謝學檢測和代謝精準分析術MetDNA鑒定了47種只在雌性小鼠脊髓中存在差異的代謝物。進一步，該工作利用小膠質細胞系BV2細胞和野生型小鼠對這些差異代謝物進行篩選，確定了N-乙酰賴氨酸可以在整體動物和體外培養細胞水平顯著抑制炎癥反應，從而緩解自身免疫性腦脊髓炎的發病。?

該團隊為了進一步探討N-乙酰賴氨酸抑制炎癥的分子機制，利用磁珠分選、流式細胞分選等方法，將脊髓中的小膠質細胞分離并進行轉錄組測序及單細胞測序。研究發現，N-乙酰賴氨酸顯著降低了多發性硬化相關小膠質細胞的比例，提高了增殖性小膠質細胞和穩態小膠質細胞的比例。這表明N-乙酰賴氨酸利于恢復多發性硬化小鼠模型失衡的中樞神經系統免疫穩態。?

傳統觀點認為，性激素等在中樞神經系統自身免疫性疾病發病過程中發揮重要作用。本研究表明，腸道的苯乙胺-多巴胺D2受體-溶菌酶信號軸是決定雌性動物或中青年女性群體對多發性硬化發病易感性的重要因素。這是對傳統觀點的新的延伸和拓展。該研究還揭示了腸道-微生物群-腦的相互作用是如何調控中樞神經系統免疫穩態。這一調控方式突出了宿主腸道細胞本身對腸道菌群的核心作用，為發展基于腸道上皮細胞活動調控的腦疾病干預方法奠定了新的分子基礎和細胞基礎。N-乙酰賴氨酸的抑炎作用的發現，為研發適用于女性多發性硬化患者的神經炎癥治療方法提供了新機會。?

研究工作得到國家自然科學基金委員會、中國科學院、科學技術部、上海市科學技術委員會、上海市教育委員會、廣東省科學技術廳等的支持。?

在雌性小鼠中，糞便中較高的苯乙胺濃度會引起腸道上皮細胞中的DRD2過度激活，促進溶菌酶和防御素表達量增加。這些過量的抗菌肽，對細菌的殺傷力增強，因此乳酸桿菌等對溶菌酶敏感的菌種在雌性小鼠體內減少。而乳酸桿菌產生的N-乙酰賴氨酸對小膠質細胞介導的炎癥具有很強的抑制作用，是緩解中樞神經系統自身免疫性疾病如多發性硬化的物質基礎之一。