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美鳳力臨床前大動物實驗中心
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免疫檢查點CTLA4和PD1-PDL1抑制劑在腫瘤免疫療中展現出的強勢表現使得越來越多針對免疫檢查點的研究進入大眾視線。也由于仍有許多患者對針對CTLA-4和PD-1的療法沒有反應，治療效果不理想，研究者正逐漸將研究重點轉移到其它靶點的研究和聯合用藥上。LAG-3就是目前最有希望的靶點之一LAG3
Lymphocyte activation gene-3（淋巴細胞活化基因-3）最初于1990年由Tiebel及其同事發現，2007年第7屆國際人類白細胞分化抗原專題會議命名為CD233。
LAG-3基因包括 8 個外顯子，位于人12號染色體（小鼠6號染色體），毗鄰CD4基因。編碼498個氨基酸構成的I型跨膜蛋白，選擇性表達在活化的T淋巴細胞、NK細胞和樹突狀細胞上。
Ligand interaction and structural similarities between LAG3 and CD4
（圖片來自 Immunol Rev. 2017 Mar;276(1):80-96.）
結構上也與CD4類似，有4個胞外免疫球蛋白超家族類似（IgSF-like）結構域（D1-D4），不過這兩個蛋白的氨基酸序列同源性只有20%左右。LAG-3的膜遠端D1結構域中有一個長度約30個氨基酸的獨特的環狀結構，使得LAG-3可以與MHC II類分子結合，親和力比CD4更高。LAG-3在空間上與TCR:CD3復合物結合來招募信號分子并形成免疫突觸。
LAG-3的胞內段有3個不同的結構域：潛在的絲氨酸磷酸化位點、“KIEELE”元件和"EP"重復元件。其中高度保守的“KIEELE”元件已被證明介導了細胞內信號轉導，是LAG-3負調節T細胞功能所必需的。
LAG-3主要的配體是MHC II類分子，除此之外還可與半乳糖凝集素-3（Galectin-3）、肝竇內皮細胞凝集素（LSECtin）相互作用來調節T細胞應答。
LAG-3負向調節CD4+T細胞的增殖和功能
LAG-3與MHC-Ⅱ 類分子結合后, 通過胞內信號轉導, 抑制Th1細胞的增殖和相關因子（IL-2、IFN-γ 和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)等）的分泌。加入抗LAG-3抗體或敲除LAG-3基因后, CD4+T細胞的數量和功能得以恢復, 促進T細胞的增殖和其細胞因子的分泌。
LAG-3負向調節CD8+T細胞的增殖和功能
體內阻斷LAG-3或敲除LAG-3基因的小鼠中, 抗原特異性的CD8+T細胞不僅數量上升, 而且其細胞毒活性也增強, IFN-γ 分泌也明顯增加, 且作用過程并不依賴CD4+T細胞的參與，還可以防止CD8+T細胞形成長期的免疫耐受
LAG-3對Treg細胞功能的調節
集中于腫瘤病灶的Treg細胞高表達LAG-3，LAG-3+/+Treg細胞可明顯抑制效應T細胞的功能, 但LAG-3-/-Treg細胞的抑制功能顯著減弱。Treg細胞上表達的LAG-3可與DC細胞膜上的MHC Ⅱ類分子結合, 通過胞質信號傳導, 抑制DC的成熟, 并能誘導耐受的DC形成, 從而抑制T細胞的活化與增殖。
目前主要有兩類LAG-3調節劑用于治療癌癥：
可溶性LAG-3
IMP321（Prima BioMed / Immutep），也叫eftilagimod alpha，是可溶性LAG-3重組蛋白。作為抗原提呈細胞激活劑增進免疫反應，也可與化療藥物或免疫抑制劑藥物聯合使用以加強患者免疫應答，前景誘人。
LAG-3抗體
目前已有多種LAG-3單抗藥物進入臨床試驗，包括：BMS-986016（Bristol-Myers Squibb）、LAG525（也叫IMP701，Novartis）、MK-4280（Merck）、REGN3767（Regeneron）、TSR-033（TESARO）等。LAG-3單抗與其它免疫檢查點抑制劑（如PD-1單抗）的聯合使用越來越受到關注和重視，目前 20 項NIH在冊針對 LAG-3 的臨床試驗中就有 13 項與 PD-1 抑制劑聯用。
LAG3已成為腫瘤免疫治療的一個非常具有前瞻性和潛力的靶點。南模生物自主研發LAG-3基因人源化小鼠，為抗LAG-3抗體藥物的研發提供有力模型。
| 品系全名 | B6.129-Lag3tm1(hLAG3)/Smoc |
| 目錄號 | NM-HU-00049 |
| 修飾方式 | Knockin |
| 庫存情況 | 活體現貨 |
hLAG-3 expression in lymph node T cells from a LAG3-HU mouse.
hLAG-3 expression in TILs from a LAG3-HU mouse bearing MC38 tumor.
anti-LAG3 combination with anti-PD1 in MC38 tumor on LAG3-HU mice.anti-LAG3 combination with anti-PD-L1 in MC38 tumor on LAG3-HU mice.
上述數據都證明，LAG3-HU（LAG-3人源化）小鼠模型是評估人LAG3抗體體內藥效的有效工具。
參考文獻
Hannier S, Tournier M, Bismuth G, Triebel F. CD3/TCR complex-associated lymphocyte activation gene-3 molecules inhibit CD3/TCR signaling. J Immunol. 1998 Oct 15;161(8):4058-65.
Huang CT, Workman CJ, Flies D, Pan X, et al. Role of LAG-3 in regulatory T cells. Immunity. 2004 Oct;21(4):503-13.
Prigent P, El Mir S, Dréano M, Triebel F. Lymphocyte activation gene-3 induces tumor regression and antitumor immune responses. Eur J Immunol. 1999 Dec;29(12):3867-76.
Di Carlo E, Cappello P, Sorrentino C, D'Antuono T,et al. Immunological mechanisms elicited at the tumour site by lymphocyte activationgene-3(LAG-3) versus 1L-12: Sharing a common Thl antitumour immune pathway. J Pathol. 2005 Jan;205(1):82-91.
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