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腫瘤免疫治療的研究進展一直牽動著民生，就在2019年03月12日，珠海市麗珠單抗生物技術有限公司（簡稱“麗珠單抗”）申報的“重組全人源抗OX40單克隆抗體注射液”臨床試驗申請獲國家藥品監督管理局受理(受理號：CXSL1900024國)，這為重癥癌癥患者的治療帶來了新的曙光。而在去年10月19日，信達生物抗OX40的“IB101”也曾獲批臨床！

隨著君實、信達國產PD-1抗體藥物獲批上市，國內對抗體藥物研究的熱潮曾被進一步激發，但PD-1抗體藥物的市場近趨飽和，醫藥研發企業想要脫穎而出，勢必就要另辟蹊徑，或許嘗試新靶點，是未來的主要競爭方向。上述獲批臨床試驗申請的OX40靶點就仍是亟待開發的藍海，目前正成為各大醫藥公司想要快速搶占的戰略高地。

OX40

OX40 (CD134, TNFRSF4)  最初被定義為T細胞活化標記物，后發現是具有共激活功能的NGFR/TNFR超家族成員。OX40基因位于人1號染色體（小鼠4號染色體），編碼一種50kD的一型跨膜糖蛋白。胞外區有191個氨基酸，包含了三個完整的以及一個稍短的富含半胱氨酸結構域（CRDs）。主要在活化的效應T細胞（Teffs）和調節性T細胞（Tregs）上表達，也在NKT細胞，NK細胞和嗜中性粒細胞上表達。

OX40L

OX40與配體OX40L（CD252, TNFSF4）結合傳遞共刺激信號。OX40基因位于人和小鼠的1號染色體，編碼34kD 的二型跨膜糖蛋白。OX40L可在抗原提呈細胞（APC），如：B細胞、樹突細胞、巨噬細胞上表達；另外在其它細胞類型如Langerhans細胞、內皮細胞、平滑肌細胞、肥大細胞、和NK細胞也可誘導表達。

可見OX40和OX40L的結合參與了T細胞與淋巴細胞和非淋巴細胞之間多種生理反應。

OX40的免疫功能

OX40和OX40L的相互作用能夠在OX40的胞內區域內招募TNFR相關(TRAFs)分子，形成包含IKKα和IKKβ以及PI3k和PKB（Akt）的信號傳導復合物；OX40還與TCR信號協同作用，通過未知機制增強細胞內Ca2+，從而增強NFAT入核。OX40可激活經典的NF-κB1途徑或非經典的NF-κB2途徑、PI3k/PKB和NFAT途徑，進而調控制T細胞分裂和存活的基因，以及促進細胞因子基因的轉錄以及細胞因子受體的表達，對于細胞存活至關重要。OX40信號傳導會引起包括CTLA-4和Foxp3的下調。

Fig1. OX40/OX40L interactions impact the four phases of the T cell lifespan (圖片來自Semin Oncol. 2010 Oct;37(5):524-32.).

當OX40與其配體OX40L結合時，有助于提高免疫系統應答能力：

• 增加效應T細胞和記憶T細胞的存活和擴增，增加細胞因子（例如IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ）的分泌

• 降低Tregs的免疫抑制活性，進一步放大T細胞活化效應

OX40 與腫瘤

在腫瘤微環境中，免疫激活可導致OX40表達。可增強效應T細胞的活化和增殖，并制Tregs，從而導致復雜的抗腫瘤免疫反應

Fig2. Anti-OX40 mechanism of action based on in vitro versus in vivo rationale. In vitro experiments show that anti-OX40 will enhance CD4 and CD8 survival. Anti-OX40 has diverging effects on Tregs cell (increased and decreased survival, inhibition of FoxP3 expression). In vivo experiments with anti-OX40 suggest that ADCC is an important mechanism to kill cells that express OX40 at their surface. Especially Tregs would be prone to this mechanism. （圖片來自Eur J Cancer. 2016 Jan;52:50-66.）

若將PD1抑制劑的作用比作為對免疫系統「松開剎車」，那么Anti-OX40激動型抗體則是對免疫系統「踩下油門」。目前，多種Anti-OX40抗體藥物正在用于針對腫瘤及免疫系統疾病的臨床試驗。

Table 1  國內外藥企針對OX40靶點的抗體藥物研發進展情況統計(數據來源于醫藥魔方Info)

OX40人源化小鼠

基于以上所介紹的OX40相關研究背景，為進一步推進OX40藥物發展，可利用其作用機制，以人源化小鼠為基礎，為腫瘤免疫藥物作藥效評價。

此舉不僅可以對疾病發生機理和潛在機制進行深入探討，還能為小鼠體內進行的藥物實驗提供篩選開發和測試評價，大大加快OX40靶向藥物的研究開發與臨床試驗進展，減少了臨床前測試的時間成本，同時也降低了開發的風險。

利用人源化小鼠模型最終有可能實現臨床上真正“個性化”醫療的目的。

鑒于免疫檢查點人源化小鼠在腫瘤免疫藥物研發方面具有的獨特作用，上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center,Inc.，簡稱“南模生物”）自主研發了OX40人源化小鼠模型為深入研究與OX40相關的藥物功效、效能和安全性檢測提供了強有力的工具。

品系基本信息

構建策略

在 C57BL/6J 遺傳背景下，將人源 OX40 胞外結構域和鼠源 Ox40 跨膜及胞內結構域編碼序列插入小鼠 Ox40 基因的 ATG 位置，在表達人源嵌合體蛋白的同時取代小鼠內源 Ox40 的表達。

Fig4. Humanized strategy of OX40-HU knockin mice.

OX40人源化小鼠淋巴結T細胞流式分析（FACS）數據

Fig5 FACS檢測OX40人源化小鼠脾臟淋巴細胞人源OX40的表達。OX40人源化雜合子小鼠脾臟淋巴細胞經anti-CD3和anti-CD28刺激48h后收集細胞染色，同時設立不刺激組，FACS檢測鼠源和人源OX40表達。

結果顯示：OX40人源化雜合子小鼠活化的CD4+和CD8+T淋巴細胞中均可以檢測到人源OX40的表達，并且人源OX40和鼠源Ox40表達趨勢類似。

抗腫瘤藥效驗證

Fig6 OX40人源化小鼠MC38荷瘤模型體內抗腫瘤藥效驗證。OX40人源化雜合子小鼠接種MC38結腸癌細胞系，腫瘤生長至約100mm3，隨機將動物分組為對照組和治療組（n=8）。

結果顯示：針對人的OX40抗體顯示出非常顯著的抗腫瘤效果（p<0.001）。上述數據證明：OX40-HU（OX40人源化）小鼠模型是評估體內Anti-OX40抗體藥效的有效工具。

為了增加抗OX40的效果，在適當的時間將OX40途徑與其他可能互補的免疫途徑結合，可能是更有效激活抗腫瘤免疫應答的關鍵策略，聯合療法研究應運而生，

更多相關人源化品系

參考文獻

Jensen SM, Maston LD, Gough MJ, Rubyet al. Signaling through OX40 enhances antitumor immunity. Semin Oncol. 2010 Oct;37(5):524-32.

Webb GJ, Hirschfield GM, Lane PJ. OX40, OX40L and autoimmunity: a comprehensive review. Clin Rev Allergy Immunol. 2016 Jun;50(3):312-32.

Croft M, So T, Duan W, et al. The significance of OX40 and OX40L to T-cell biology and immune disease. Immunol Rev. 2009 May;229(1):173-91.

Aspeslagh S, Postel-Vinay S, Rusakiewicz S, et al. Rationale for anti-OX40 cancer immunotherapy. Eur J Cancer. 2016 Jan;52:50-66.