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以程序性死亡受體-1（PD-1）為靶點的免疫阻斷療法已經演變為對黑色素瘤和許多其他癌癥患者的治療手段。在黑色素瘤中，采用抗PD-1療法可使轉移性疾病患者的平均生存率增加一倍，這使得轉移性疾病的治療出現了切實可行的前景。在接受抗PD-1治療的患者中，有10%到20%的患者的所有轉移性病灶完全消失，其中許多患者在數年內保持無癌狀態。盡管取得了巨大的臨床成功，大多數轉移性患者都會經歷疾病進展的過程，要么立即出現，要么在初步治療后產生。因而，全世界大多數科學家的主要精力都集中在了解抗PD-1療法的耐藥性上，目的是開發新的治療方法來克服它。

近日，來自美國安德森癌癥中心實驗室的Erez N. Baruch博士，在自己的一項臨床研究中發現使用糞便可以有效治療甚至完全緩解黑色素瘤，該研究結果“Microbiota modulation to fight cancer”近日發表于國際頂級期刊《Science》。

為了更好地了解抗PD-1治療的耐藥機制，Erez N. Baruch對緩解組和耐藥組的腫瘤組織分別進行了蛋白質組學分析研究。結果發現，抗PD-1治療中應答者與無應答者的腫瘤在兩個主要功能：代謝和抗原呈遞方面存在顯著差異。具體表現為，應答者的腫瘤組織中表現出氧化磷酸化和脂質代謝途徑的上調，以及增強抗原呈遞機制。

在以往臨床前研究模型中發現腸道微生物能左右免疫治療效果，因此Erez N. Baruch假設黑色素瘤患者的腸道微生物群會影響腫瘤中的代謝和抗原呈遞，并決定研究接受抗PD-1治療的轉移性黑色素瘤患者的腸道微生物。

ErezN. Baruch利用16S rRNA基因測序技術對患者的糞便樣本進行分析，并比較抗PD-1治療應答者和無應答者的腸道微生物組成。有趣的是，應答者的腸道微生物群中的Ruminococcus（胃瘤球菌屬）和Prevotellaceae（普氏菌屬）相對豐度更高，而無應答者的Betaproteobacteria（β-變形菌）相對豐度更高，這也證實了前人在抗PD-1治療研究中發現應答者和無應答者腸道微生物群存在顯著差異。

在此之前，Erez N. Baruch的導師Jennifer Wargo教授領導的研究小組報告發現，利用糞便微生物群移植技術(FMT)可提高抗PD-1的有效性。因此，Erez N. Baruch決定利用FMT評估治療抗PD-1耐藥的轉移性黑色素瘤在臨床中的可行性。

為了確定FMT的最佳工體，Erez N. Baruch首先對健康人和在抗PD-1治療中至少1年達到持久和深度腫瘤消退的黑色素瘤患者（“持久應答者”）進行了對比研究。通過對9名健康人和10名“持久應答者”的糞便樣本中腸道微生物群分析后，結果發現，“持久應答者”的微生物群特征與之前研究中應答者的一致。然而，健康個體表現出顯著的差異性，其中一些人的腸道微生物群特征與應答者相似，而另一些人的腸道微生物群特征與無應答者相似。

接下來，Erez N. Baruch設計了一項人體I期臨床試驗，旨在評估FMT在“持久應答者”中的安全性和潛在免疫作用。在試驗開始階段，參與這項研究的患者（即FMT受者）通過服用口服抗生素使得機體呈現出“自然微生物群消耗”的狀態，然后通過結腸鏡檢查和口服糞便膠囊進行FMT，最后重新引入抗PD-1療法。對于每個受試者，在治療前和治療期間的幾個時間點對糞便、腸道菌群和腫瘤樣本進行收集。

研究結果表明，在接受治療的10名受試者中，有3名受試者對抗PD-1療法有臨床反應，其中一名受試者的腫瘤完全消退，這對于接收免疫療法后出現耐藥的群體來說是一個值得高興的結果。通過16S rRNA基因和縱向腸道微生物群樣品的宏基因組測序，受體患者的腸道微生物群組成與其供體相似，這些結果表明FMT能影響受試者的腸道菌群和免疫活性。FMT治療也與受體患者腸道和腫瘤中抗原呈遞細胞活性的增加有關，同時也與腫瘤中CD8+T細胞活性的增加有關，這是產生抗腫瘤免疫反應的關鍵步驟。

作者介紹

ErezN. Baruch，醫學博士，畢業于以色列特拉維夫大學，并在美國德克薩斯州立大學麥戈文醫學院完成了醫師培訓學習，師從美國著名腫瘤學家Jennifer Wargo博士，其主要從事免疫治療抵抗和毒性的機制、腸道微生物群的調節以及先天性和適應性免疫細胞之間的相互作用的相關研究。

參考文獻

ErezN B.Microbiota modulation to fight cancer[J].2021,373(6551).