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今年的諾貝爾生理學或醫學獎花落核苷堿基修飾領域，獲獎的是匈牙利科學家卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）和美國科學家德魯·韋斯曼（Drew Weissman），他們在核苷堿基修飾方面的發現，使針對新冠感染的有效信使核糖核酸（mRNA）疫苗的開發成為可能。

回顧這一個多世紀的歷史，科學家們在基礎科學上前赴后繼，默默耕耘，他們的研究成果是現代醫學大廈的堅實地基。在這個地基中，利用小鼠等模式生物進行基因編輯是不可或缺的一環，本文就讓我們來看看，近一個世紀來哪些前沿研究和突破性進展一步步為我們完善了小鼠的基因編輯技術。

1933年，摩爾根（Thomas Hunt Morgan）因發現了染色體的遺傳機制，揭示基因是組成染色體的遺傳單位，獲得了諾貝爾獎。摩爾根發現基因能控制遺傳性狀的發育，也是突變、重組、交換的基本單位。人們進而考慮通過改變基因來獲得有利的可遺傳的性狀。但基因到底是由什么物質組成的？基因如何調控遺傳性狀？這在當時還是個謎。

1941年比德爾（George Wells Beadle）和塔特姆（Edward Lawrie Tatum）將紅色面包霉（學名為鏈孢菌）作為研究對象，發現：所有生物體內的一切生物化學過程都是由基因控制，每個基因僅控制一種酶的形成，這就是著名的“一個基因一種酶”的學說，這一研究成果也為兩位科學家贏得了1958年的諾貝爾獎。這一學說揭示了基因的基本功能，基因可以控制蛋白的形成，進而調控遺傳性狀，是分子生物學發展的重要基礎之一。

1968年Robert Holly，Har Gobind Khorana和Marshall Nirenberg 獲得了當年的諾貝爾獎，他們主要工作是破譯了遺傳密碼，發現DNA的四種堿基形成了一套編碼單個氨基酸的三字密碼。人類進而明確了DNA如何調控蛋白的形成，使得通過修飾基因獲得改變了的蛋白的想法成為了可能。

1953年，沃森（James Dewey Watson）和克里克（Francis Harry Compton Crick）共同提出了DNA 分子的雙螺旋結構，標志著生物科學的發展進入了分子生物學階段。分子生物學由此誕生，使遺傳的研究深入到分子層次，"生命之謎"被打開，人們清楚地了解遺傳信息的構成和傳遞的途徑。在以后的近70年里，分子遺傳學，分子免疫學，細胞生物學等新學科如雨后春筍般出現，一個又一個生命的奧秘從分子角度得到了更清晰的闡明。1962年，沃森和克里克共享了諾貝爾生理學或醫學獎。

克里克獲得諾貝爾獎證書

自此，DNA如何調控遺傳性狀有了初步的解釋，分子生物學家稱之為中心法則：DNA核酸分子的序列，通過轉錄為RNA再翻譯為蛋白，展露隱藏其中的生物遺傳性狀。了解了基因的本質和調控蛋白的機制后，如何改變核酸序列成為了又一難題。

1955年，奧喬亞（Severo Ochoa) 合成了不同于天然RNA 的RNA，在天然的RNA中，四種核苷酸中的每一種都是存在的，而奧喬亞合成的RNA中是由一種核苷酸無窮盡地重復構成的。次年，科恩伯格（Arthur Kornberg）擴展了奧喬亞的工作并合成了DNA。人工合成DNA和RNA技術的建立為后續在核苷酸水平上改變DNA和RNA序列奠定了基礎。兩位科學家也在1959年因此獲得了諾貝爾獎。

Werner Arber發現噬菌體感染大腸桿菌有其限制性，即噬菌體可以感染某個菌株，但不能感染另一個菌株，原來噬菌體中含有特定的限制性核酸內切酶，只能剪切特定菌種的基因組序列。限制性核酸內切酶的發現，為遺傳工程的產生拉開了序幕。通過限制性內切酶，人類可以剪切感興趣的基因靶點，插入需要的基因序列。Werner Arber等在1978年獲得了諾貝爾獎。

1972年，Paul Berg在實驗室中構筑了第一個重組的DNA分子，這意味著生物體的遺傳性狀從此可以人為地改造，Paul Berg也成為基因工程的開拓性人物，并且在1980年獲得了諾貝爾獎。

1980年，共同分享諾貝爾獎的還有Walter Gilbert，Frederick Sanger，他們的主要工作是建立了DNA測序方法。DNA核苷酸序列從此清楚地展現在人類面前，隨后小鼠的遺傳信息得到全面的研究，成為人類基因組計劃的范本，小鼠也成為了研究人類疾病相關基因以及人類疾病模型的模式動物。

1970年，David Baltimore和Howard Martin Temin發現了逆轉錄酶， 證明遺傳信息不僅由DNA到RNA，也可由RNA到DNA，這是中心法則的又一補充。通過逆轉錄酶，人類可以獲得只含有編碼蛋白的DNA序列，進而降低了轉基因過程中基因長度的限制。1975年，兩位科學獎共享了當年的諾貝爾獎。

1993年，Kary B. Mullis 因其發明了PCR技術，獲得了諾貝爾獎。DNA重組技術、限制性內切酶和逆轉錄酶的發現使得基因表達載體的構建成為了現實，而PCR技術則使得靶向序列的克隆和擴增變得輕而易舉。

解決了載體構建和檢測，接下來考慮的就是如何將人工修飾后的基因精確靶向目標序列？

Barbara McClintock在1983年因其發現了轉座子基因獨享了當年的諾貝爾獎。Barbara McClintock首先在玉米中發現了“會跳舞”的基因，她把這種會跳動的基因稱為“轉座子”，她發現能跳動的控制因子，可以調控玉米籽粒顏色基因的活動，這是生物學史上首次提出的基因調控模型，影響非常深遠，對后來操縱子學說的提出提供了啟發。通過轉座子和轉座酶，人類可以把目標序列隨機轉入到哺乳動物細胞中，并整合到基因組中，轉基因動物成為了現實。

Andrew Z. Fire和Craig C. Mello發現植物、動物、人類都存在RNA干擾現象，這對于基因表達調控、參與對病毒感染的防護、 控制活躍基因具有重要意義。RNA干擾作為一種強大的“基因沉默”技術而出現，對于研究基因功能起到了重要作用。2006年，兩位科學家共享了諾貝爾獎。

Mario R. Capecchi, Sir Martin J. Evans 和 Oliver Smithies在1987年根據同源重組的原理，首次實現了ES的外源基因的定點整合（胚胎干細胞：Embryonic stem cell，簡稱ES），這一技術稱為"基因打靶"或"基因敲除"，這項開創性工作使人們可以在哺乳動物的生殖細胞中進行特定的基因改造，并繁殖出成功表達這種基因的后代，為研究某些特定基因在發育、生理以及病理等方面的作用提供了平臺。這一技術避免了隨機轉基因轉入位點、拷貝數未知的弊端，進一步優化了基因改造動物的篩選和繁育。2007年，三位科學家共享了當年的諾貝爾獎。

CRISPR/Cas9是最新出現的一種由RNA指導的Cas9核酸酶對靶向基因進行編輯的技術。2013年1月份，美國兩個實驗室在《Science》雜志發表了基于CRISPR/Cas9技術在細胞系中進行基因敲除的新方法，該技術與以往的技術不同，是利用靶點特異性的 RNA 將 Cas9 核酸酶帶到基因組上的具體靶點，從而對特定基因位點進行切割導致突變。這項技術對生命科學產生了革命性的影響，可以高效、快捷、簡便、成本便宜得進行基因功能的研究、基因修飾動物的構建和疾病的治療。因此Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna獲得了2020年的諾貝爾化學獎。

隨著科技的日益發展，人們對基因的理解越來越深刻，“基因”一詞也廣泛進入到人們的日常生活當中。很難想象，時鐘往回撥100多年，當時的人們并不知曉基因的存在。作為探索生命奧秘的有力工具——小鼠基因編輯技術改變了傳統的生理學和醫學研究方法與手段，使得人們掌握了更深入了解基因功能的鑰匙，為治療人類疾病帶來了真正的希望。而百年來的諾貝爾獎，正如一面鏡子，映射出人類在生理及醫學史上堅定而光輝的里程。

南模生物深耕基因編輯領域，提供全方位模式生物服務，包括基因修飾成品模型供應、個性化模型定制、飼養繁育、表型分析、藥效評價等，滿足不同實驗室需求。