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　　近年來，除PD-1/L1、CTLA-4等研發(fā)火熱的免疫抑制性靶點外，一些新興靶點也逐漸浮現(xiàn)。2022年11月11日，OncoResponse在癌癥免疫治療學會(SITC)2022上宣布了腫瘤免疫候選藥物OR502的臨床前數(shù)據(jù)。OR502通過靶向LILRB2(ILT4)，調(diào)節(jié)免疫抑制髓系細胞以恢復先天和適應性免疫反應，并可以逆轉(zhuǎn)抗PD-1治療的無響應問題。日前，以LILRB2為代表的LILRB家族已然成為新藥研發(fā)靶點的新選擇。

　　抑制性白細胞免疫球蛋白樣受體(LILRBs)：

　　白細胞免疫球蛋白樣受體(LILR)家族是一組在人骨髓細胞群和淋巴細胞群中表達的成對免疫調(diào)節(jié)受體，可分為兩類：抑制性LILR亞家族B(LILRB1-5)和激活性LILR亞家族A(LILRA1-6)。抑制性LILRB受體擁有免疫球蛋白類似(Ig-like)的胞外結(jié)構(gòu)域與胞內(nèi)ITIM基序(Immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif)。LILRBs不僅在多種免疫細胞上廣泛表達，參與抑制髓系細胞活化，介導腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸，也在癌癥干細胞中高表達，并可能直接參與調(diào)控癌癥的發(fā)生和復發(fā)以及腫瘤干細胞的活性。靶向LILRBs將對腫瘤治療起到多種調(diào)節(jié)功能。

　　圖1. 人類LILRBs胞外Ig域(六邊形)和胞內(nèi)ITIMs(方框)示意圖[1]

　　LILRB1

　　LILRB1(也被稱作ILT2)包含四個胞外Ig結(jié)構(gòu)域，一個跨膜結(jié)構(gòu)域和四個胞質(zhì)ITIM基序。在LILRB家族中，LILRB1的細胞分布最為廣泛，包括原代NK細胞、B 細胞、各種T細胞群、單核細胞/巨噬細胞、嗜酸性細胞和嗜堿性細胞、樹突狀細胞、蛻膜巨噬細胞和破骨細胞。LILRB1介導的抑制可導致T細胞和NK細胞的增殖障礙，并產(chǎn)生“別吃我”信號，從而阻止巨噬細胞吞噬腫瘤。ILRB1也在某些AML細胞上表達來保護這些淋巴腫瘤細胞不被凋亡。在人類胃癌細胞中LILRB1高表達并可能促進腫瘤的生長。

　　目前針對LILRB1的藥物開發(fā)主要集中在LILRB1介導的免疫抑制的功能上。以BND-22為例，該抗體可以通過阻斷LILRB1與其配體HLA-G的結(jié)合，從而阻斷其對于巨噬細胞、NK細胞和T細胞的抑制作用，從而增加針對腫瘤的先天免疫和適應性免疫應答。相較于LILRBs其他靶點藥物，針對LILRB1的藥物由于表達譜更加廣泛而展現(xiàn)出克服對免疫療法耐藥性的更大的潛力。

　　圖2. BND-22的MOA圖示[2]

　　LILRB2

　　LILRB2(也被稱作ILT4)包含四個胞外Ig結(jié)構(gòu)域、一個跨膜結(jié)構(gòu)域和三個胞質(zhì)ITIM基序，主要表達于髓系細胞上，包括單核細胞、巨噬細胞、粒細胞和樹突狀細胞(DC)。ILT4富集于CLL與AML的腫瘤細胞中，但在正常B細胞中不富集，這表明ILT4可能參與B細胞的惡性轉(zhuǎn)化。ILT4在各種實體瘤中(包括非小細胞肺癌NSCLC，乳腺癌，食管癌和胰腺癌)高表達以促進腫瘤增殖和生長，同時也在腫瘤抑制微環(huán)境中的基質(zhì)細胞中表達，從而便于腫瘤進展和轉(zhuǎn)移。

　　圖3. ILT4與不同的配體結(jié)合，在腫瘤細胞中誘導各自的下游信號激活和生物學效應[3]

　　目前針對LILRB2的藥物開發(fā)同樣集中在阻斷其癌癥免疫逃逸的方面。以JTX-8064為例，其作用機制分為兩方面：一方面，JTX-8064通過阻斷腫瘤細胞表面HLA-G與腫瘤相關巨噬細胞(TAM)表面的LILRB2結(jié)合，解除TAM的免疫抑制狀態(tài)，讓巨噬細胞極化為殺傷和促炎作用更強的M1.另一方面，JTX-8064通過增強APC功能進而增強T細胞的腫瘤殺傷效力。

　　圖4.JTX-8064的MOA圖示(源自AACR2019)

　　LILRB3

　　LILRB3包含四個胞外Ig結(jié)構(gòu)域，一個跨膜結(jié)構(gòu)域和四個胞質(zhì)ITIM基序，在單核細胞、單核細胞衍生的破骨細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和破骨細胞上表達。LILRB3在原生肥大細胞上表達，但不在成熟肥大細胞上表達。LILRB3由某些骨髓性白血病、B淋巴性白血病和骨髓瘤細胞表達，并與白血病干細胞標記物CD34或骨髓瘤標記物CD138共同表達。在AML細胞上表達的LILRB3通過募集TRAF2和cFLIP刺激NF-κB信號傳導，從而增強了AML細胞的存活并抑制了T細胞的抗白血病活性。

　　近期，施一公研究團隊發(fā)現(xiàn)LILRB3可以同APOE4特異性結(jié)合，而不與APOE2結(jié)合。這一結(jié)合進而可以激活小膠質(zhì)細胞。這一發(fā)現(xiàn)在阿爾茲海默癥和癌癥方面的藥物研發(fā)都有巨大幫助。

　　南模生物自主研發(fā)的hAPOE2、hAPOE3、hAPOE4小鼠模型助力阿爾茲海默癥方面的藥物開發(fā)，為藥效評估提供優(yōu)質(zhì)模型。

　　LILRB4

　　LILRB4(也被稱作ILT3)包含兩個胞外Ig結(jié)構(gòu)域，一個跨膜結(jié)構(gòu)域和三個胞質(zhì)ITIM基序。它是唯一的含有兩個Ig域的LILRB。因此，LILRB4在構(gòu)象和靜電上不適合與MHC以及激素和病毒產(chǎn)物相互作用，且LILRB4可能不直接參與MHC介導的抗原特異性T細胞活化的調(diào)節(jié)。該受體在樹突狀細胞、單核細胞和巨噬細胞、內(nèi)皮細胞和破骨細胞上表達。LILRB4在原生肥大細胞上表達，但在成熟肥大細胞上不表達。

　　LILRB4可通過NF-kB信號傳導導致細胞凋亡，并通過降低磷酸酶(SHP)1磷酸化激活NF-kB信號傳導導致炎癥。LILRB4在多種腫瘤細胞中表達，包括實體瘤和血液腫瘤。LILRB4還是單核細胞白血病的重要標志物，通過ApoE/LILRB4/SHP-2信號軸在急性髓系白血病(AML)細胞中支持腫瘤細胞浸潤到組織中并抑制T細胞活性。因此，LILRB4是治療單核細胞急性髓細胞白血病的重要靶點。在NSCLC中，LILRB4被APOE結(jié)合激活，并募集SHP-2和SHIP-1激活ERK1/2信號傳導并增加血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達以促進癌癥轉(zhuǎn)移。

　　圖5. LILRB4在體內(nèi)平衡、炎癥性疾病和腫瘤中的功能。[4]

　　目前針對LILRB4的藥物開發(fā)分為兩個方面：針對血液腫瘤，LILRB4是腫瘤重要標志物，在血液瘤細胞上高度表達并輔助其發(fā)生免疫逃逸。其靶向藥物(例如IO-202)通過阻斷血液瘤細胞上的LILRB4.激活T細胞殺傷作用，將“別殺我”信號轉(zhuǎn)換為“殺死我”信號，并將“不要找到我”信號轉(zhuǎn)換為“找到我”信號來抑制血液瘤細胞的浸潤。而針對實體瘤。LILRB4和同家族其他靶點一樣，其靶向藥物(例如MK-0482)主要集中于針對腫瘤微環(huán)境阻斷癌癥免疫逃逸。

　　圖6. IO-202的MOA圖示。[5]

　　LILRB5

　　LILRB5在單核細胞、NK細胞和肥大細胞的亞群中表達。LILRB5是唯一不被M5 AML細胞高度表達的LILRB，并且它的表達與AML患者的總生存率沒有關系。LILRB5可特異性結(jié)合HLA-B7和HLA-B27重鏈，在高親和力IgE受體交聯(lián)后釋放的細胞質(zhì)顆粒中表達，LILRB5可能在肥大細胞炎癥反應中發(fā)揮作用。

　　LILRBs研發(fā)管線

　　作為免疫檢查點分子和腫瘤維持因子，LILRBs因其不影響造血與正常發(fā)育而成為理想的癌癥治療靶點。LILRBs家族管線目前在LILRB1、LILRB2、LILRB4靶點都有涉及。全球范圍內(nèi)披露的研發(fā)管線大多處于臨床階段。

　　作為免疫檢查點分子和腫瘤維持因子，LILRBs因其不影響造血與正常發(fā)育而成為理想的癌癥治療靶點。LILRBs家族管線目前在LILRB1、LILRB2、LILRB4靶點都有涉及。全球范圍內(nèi)披露的研發(fā)管線大多處于臨床階段。

　　南模生物LILRBs相關基因修飾小鼠

　　南模生物始終深耕藥物靶點人源化模型研究領域，自主研發(fā)了LILRB系列人源化小鼠模型，為LILRBs靶點相關藥物的藥效評估和安全性評價提供了強有力的工具。此外，南模生物還研發(fā)了一系列LILRB4靶點相關的基因敲除小鼠模型，以解決該部分臨床前研究需求，具體信息見下表：

　　部分驗證數(shù)據(jù)：

　　hLILRB4

　　圖7. 流式檢測LILRB4人源化小鼠骨髓不同免疫細胞中hLILRB4的表達水平。結(jié)果顯示，LILRB4人源化雜合子小鼠骨髓巨噬細胞和DC細胞等髓系細胞中可以檢測到hLILRB4的表達，T和B細胞中檢測不到hLILRB4的表達。

　　圖8. 流式檢測LILRB4人源化小鼠脾臟不同免疫細胞中hLILRB4的表達水平。結(jié)果顯示，LILRB4人源化雜合子小鼠脾臟巨噬細胞和DC細胞等髓系細胞中可以檢測到hLILRB4的表達，少部分T和B細胞中可檢測到hLILRB4的表達。

　　hLILRB1-hLILRB4-Tg

　　圖9. 流式檢測hLILRB1-hLILRB4-Tg小鼠外周血巨噬細胞中hLILRB1和hLILRB4的表達情況。

　　Reference：

　　[1] Zhang, F., Zheng, J., Kang, X. et al. Inhibitory leukocyte immunoglobulin-like receptors in cancer development. Sci. China Life Sci. 58. 1216–1225 (2015). doi: 10.1007/s11427-015-4925-1

　　[2] https://www.biondbio.com/pipeline/bnd-22/

　　[3] Aiqin Gao, Yuping Sun, Guangyong Peng. ILT4 functions as a potential checkpoint molecule for tumor immunotherapy. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer, Volume 1869. Issue 2. 2018(278-285). doi: 10.1016/j.bbcan.2018.04.001.

　　[4] Yang T, Qian Y, Liang X, Wu J, Zou M, Deng M. LILRB4. an immune checkpoint on myeloid cells. Blood Sci. 2022 May 17;4(2):49-56. doi: 10.1097/BS9.0000000000000109.

　　[5] https://www.immune-onc.com/io-202