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　　近些年，髓樣細胞在多種病理過程中的作用逐漸受到研究人員的關注，而髓樣細胞上表達的觸發受體-2(TREM2)被認為是一個主要的病理誘導免疫信號中樞。

　　在生理情況下，TREM2的活性僅限在特定的組織中，而在病理情況下，TREM2信號途徑成為感知組織損傷并抑制損傷的免疫信號樞紐。這些發現激發了學術界和工業界的熱情，以探索調控TREM2活性的策略，并用于治療疾病的可能性。今天小編就來帶大家認識一下這個明星靶點--TREM2.

TREM2的結構

　　TREM2是免疫球蛋白超家族的跨膜受體，主要表達于大腦的小膠質細胞和外周的巨噬細胞。TREM2基因位于人類6p21染色體上，全長4676個堿基對，由5個外顯子組成，編碼糖蛋白TREM2.TREM2蛋白的結構主要包括信號肽、含有免疫球蛋白結構域和短柄序列的胞外結構域、跨膜螺旋和細胞質尾。

圖1. TREM2結構示意圖[1]

TREM2的配體及信號通路

　　研究表明，TREM2具有多種生物學功能，包括但不限于細胞成熟、細胞增殖、細胞存活、吞噬作用和炎癥調節。這種多樣化的功能主要是由TREM2和各種潛在的TREM2配體的相互作用調節的，這些配體包含廣泛的陰離子分子，它們是游離的，可以與細胞膜結合，包括革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌(如淋病奈瑟菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌)、DNA、脂蛋白和磷脂。

　　TREM2通過跨膜結構域中帶相反電荷的殘基與銜接蛋白DNAX激活蛋白12(DAP12)和DAP10結合。在TREM2與配體相互作用后，這些共同受體被磷酸化，并招募激活細胞內信號轉導機制。DAP12介導脾臟酪氨酸激酶Syk的激活，從而觸發一系列酪氨酸磷酸化事件，進而激活下游介質，如磷脂酶Cγ2 (PLCγ2)，磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)，最終導致細胞活化。而DAP10通過通過招募PI3K和激活Akt和ERK來促進信號傳遞。目前對TREM2信號通路的了解基于簡單的生化分析和體外培養，TREM2信號轉導的體內過程的復雜性可能比預期的更高。

圖2. TREM2信號通路的示意圖[1]

TREM2與疾病

　　目前對TREM2的關注主要集中于阿爾茲海默病和癌癥領域。

　　阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)，俗稱老年癡呆，是常見的發生于老年期的神經退行性疾病，其病理特點之一是大腦中Aβ(β淀粉樣蛋白)異常聚集，形成毒性斑塊。最近的研究已經確定TREM2是AD的一個危險因素。越來越多的證據表明，TREM2可以影響中樞神經系統(CNS)和外周神經系統的脂質代謝。

　　在中樞神經系統中，TREM2影響膽固醇、髓磷脂和磷脂的代謝，并促進小膠質細胞向疾病相關表型的轉變。在外周神經系統中，TREM2通過調節肥胖及其并發癥(如高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化和非酒精性脂肪性肝病)的發生和進展來影響脂代謝。這些脂質代謝過程的改變都可能通過多種途徑影響AD的發病機制，包括影響炎癥、胰島素抵抗和AD病理。因此，靶向調控TREM2有望成為治療AD的策略之一。

圖3. TREM2促進小膠質細胞向向疾病相關表型的轉變[2]

　　除了在AD中起著重要作用，越來越多的證據表明，TREM2還在促進癌癥免疫抑制腫瘤微環境中扮演者重要角色。免疫治療是目前癌癥療法中較為有效的方法，但是對免疫治療的抗性一直是影響免疫治療效果的重要因素。多項研究顯示，腫瘤相關巨噬細胞 (TAMs) 參與了腫瘤對免疫系統的抵抗，而TREM2在TAMs和骨髓源性抑制細胞(MDSCs)中發揮作用，其表達量與腫瘤進展呈正相關。

　　抗TREM2抗體依賴性細胞毒性(ADCC)或作為TREM2拮抗劑的單克隆抗體是逆轉髓系免疫抑制環境的兩種主要策略，也是癌癥免疫治療的潛力方向。對信號通路、其下游效應基因和TREM2表達調節器的進一步了解有望帶來調控TREM2活性的新靶點和替代治療策略。

圖4. TREM2與腫瘤[3]

靶向TREM2藥物研發現狀

　　TREM2已被開發為AD、實體瘤等疾病的潛在靶點。截止目前，TREM2靶點尚無藥物獲批，很多公司紛紛布局TREM2研發管線。其中，研發進展最快的是艾伯維/Alector的AL002.正在II期INVOKE-2研究中，以了解它是否可以減緩早期阿爾茨海默病患者的疾病進展。

　　由于TREM2在不同疾病中有不同機制，因此在為臨床設計基于TREM2的策略時，必須考慮其信號傳導的復雜性。在AD中，需要促進吞噬作用和阻斷炎癥，但抗炎TREM2信號傳導可能會干擾機體的內在抗腫瘤機制，或導致肝損傷后促纖維化細胞反應增強。

圖5. TREM2靶點藥物研發概況

TREM2人源化小鼠

　　鑒于TREM2在阿爾茨海默病、癌癥等藥物開發中的重要作用，南模生物自主研發了TREM2人源化小鼠模型，為深入研究與TREM2相關的藥物功效、效能和安全性檢測提供了強有力的工具。此外，南模生物還可提供多種TREM2相關小鼠模型，以解決該部分臨床前研究需求，詳細信息見下表：

驗證數據

　　hTREM2(NM-HU-2000083)

圖6. Detection of TREM2 expression in brain by RT-PCR.

圖7. hTREM2 Expression in Tumor-infiltrating Macrophages in hTREM2 Mice Bearing MC38 Syngenic Tumors.

圖8. hTREM2 Expression in Tumor-infiltrating Macrophages in hTREM2 Mice Bearing MC38 Syngenic Tumors.

　　南模生物深耕基因編輯領域，提供全方位模式生物服務，包括基因修飾成品模型供應、個性化模型定制、飼養繁育、表型分析、藥效評價等，滿足不同實驗室需求。

　　Reference：

　　[1]Qiu H, Shao Z, Wen X, et al. TREM2: Keeping Pace With Immune Checkpoint Inhibitors in Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2021;12:716710. Published 2021 Sep 3. doi:10.3389/fimmu.2021.716710

　　[2]Li RY, Qin Q, Yang HC, et al. TREM2 in the pathogenesis of AD: a lipid metabolism regulator and potential metabolic therapeutic target. Mol Neurodegener. 2022;17(1):40. Published 2022 Jun 3. doi:10.1186/s13024-022-00542-y

　　[3]Molgora M, Esaulova E, Vermi W, et al. TREM2 Modulation Remodels the Tumor Myeloid Landscape Enhancing Anti-PD-1 Immunotherapy. Cell. 2020;182(4):886-900.e17. doi:10.1016/j.cell.2020.07.013

　　[4]Deczkowska A, Weiner A, Amit I. The Physiology, Pathology, and Potential Therapeutic Applications of the TREM2 Signaling Pathway. Cell. 2020;181(6):1207-1217. doi:10.1016/j.cell.2020.05.003